Bei der Entwicklung langwirksamer Peptidmedikamente wie Tirzepatid (Mounjaro®/Zepbound®) und Semaglutid (Ozempic®/Rybelsus®) bindet die Fettsäureseitenkette reversibel an menschliches Serumalbumin (HSA), um die Plasmahalbwertszeit zu verlängern. C20-OtBu-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH ist ein Schlüsselbaustein, der diese Fettsäurekette einbaut. Der PEG2-basierte AEEA-AEEA-Spacer von C20-OtBu-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH bietet einen hydrophilen, flexiblen Linker, der die Löslichkeit verbessert und die Aggregation reduziert, während der Glutaminsäurekern als Verzweigungspunkt fungiert, der die C20-Kette vom Peptidrückgrat wegorientiert. Die tert-Butyl-Schutzgruppen (OtBu) auf C20-OtBu-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH werden während des letzten Entschützungsschritts von SPPS entfernt, wodurch die freie Disäure für die Albuminbindung freigelegt wird. Die freie Carbonsäure am Ende des AEEA-AEEA-Segments in C20-OtBu-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH dient als Verbindungspunkt zur Peptidkette, typischerweise konjugiert an ein Lysin-ε-Amin in der Nähe des C-Terminus. Daher ist C20-OtBu-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH für einmal wöchentliche Peptidtherapeutika unverzichtbar.
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Parameter |
Spezifikation |
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CAS-Nummer |
1188328-37-1 |
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Molekulare Formel |
C₄₅H₈₃N₃O₁₃ |
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Molekulargewicht |
874,15 g/mol |
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Reinheit (HPLC) |
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Jede einzelne Verunreinigung |
≤0,5 % |
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Totale Verunreinigungen |
≤1,5 % |
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Aussehen |
Weißer bis cremefarbener Feststoff oder hellgelber Feststoff |
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Siedepunkt (vorhergesagt) |
953,8 ± 65,0 °C |
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Dichte (vorhergesagt) |
1,070 ± 0,06 g/cm³ |
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pKa (vorhergesagt) |
3,39 ± 0,10 (terminale Carbonsäure) |
Tirzepatid ist ein 39-Aminosäuren-Peptid, das als dualer Agonist des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptors (GIPR) und des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors (GLP-1R) fungiert. Es ist zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit zugelassen. Die C20-Seitenkette ist über die Standardbildung einer Amidbindung an das ε-Amin eines Lysinrests an Position 20 (oder über einen kurzen Spacer) gebunden. Während des letzten TFA-Spaltungs- und Entschützungsschritts werden die beiden OtBu-Gruppen entfernt, wodurch die freie C20-Disäure freigelegt wird, die an menschliches Serumalbumin bindet. Diese Albuminbindung reduziert die renale Clearance und verleiht Tirzepatid sein charakteristisches einmal wöchentliches Dosierungsprofil.
Das strukturelle Design dieser Seitenkette – C20-Fettsäure + Glutamat-Verzweigungspunkt + hydrophiler AEEA-AEEA-Spacer + terminale Carbonsäure – stellt eine modulare Plattform dar, die auf andere GLP-1-Analoga, Amylin-Analoga und andere Peptidarzneimittel angewendet werden kann, die eine Verlängerung der Halbwertszeit erfordern. Die Länge der C20-Kette wurde für eine enge, aber reversible Albuminbindung optimiert; Kürzere Ketten (C18, wie in Semaglutid) sorgen für eine etwas schnellere Dissoziation und eine andere Pharmakokinetik. Forscher können diesen Baustein verwenden, um seitenkettenmodifizierte Peptidbibliotheken für Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien zu synthetisieren.
Diese Verbindung wird auch als Seitenkette für Icodec verwendet, ein einmal wöchentlich verabreichtes Basalinsulin-Analogon. Die gleiche C20-Glu-AEEA-AEEA-Architektur bindet über die terminale Carbonsäure an die Insulinpeptidkette und ermöglicht so die Albumin-gebundene Zirkulation und eine anhaltende glukosesenkende Aktivität.
Diese Verbindung wird auch als prozessbedingte Peptidverunreinigung bei der Semaglutid-Herstellung charakterisiert, mit ausgeprägter chromatographischer Retention und Massenspektralsignaturen, die für die Entwicklung und Qualitätskontrolle von HPLC- und LC-MS-Methoden nützlich sind.
● HPLC-Reinheit (≥98,0 %, UV-Detektion bei 210 nm oder ELSD/CAD für PEG-Detektion)
● LC-MS zur Molekulargewichtsbestätigung (erwartet [M+H]⁺ = 875,2)
● ¹H-NMR und ¹³C-NMR zur vollständigen Strukturbestätigung
● Karl-Fischer-Wassergehalt (≤0,5 %)
● Restlösungsmittel laut GC (DMF, DCM, Ethylacetat, Acetonitril)
● Aussehen (weißer bis cremefarbener Feststoff)
● Mikrobielle Grenzwerte (USP-konform auf Anfrage)
Jeder Sendung liegen ein umfassendes Echtheitszertifikat, ein Sicherheitsdatenblatt, ein Ursprungszertifikat und eine Stabilitätsübersicht bei. Beschleunigte Stabilitätsdaten (25 °C/60 % relative Luftfeuchtigkeit für 6 Monate) und Langzeitstabilitätsdaten (24 Monate bei –20 °C) sind auf Anfrage erhältlich. Nach Unterzeichnung einer vertraulichen Offenlegungsvereinbarung kann ein Drug Master File (DMF) bei den Aufsichtsbehörden eingereicht werden.
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