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Merck hat in Zusammenarbeit mit Huanquan und Conquer Biotech die Totalsynthese von MK-0616 öffentlich bekannt gegeben, einem erstklassigen oralen makrozyklischen Peptid-PCSK9-Inhibitor gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Angesichts der strukturellen Komplexität entwickelte das Team eine skalierbare Route durch Optimierung über mehrere Generationen hinweg und reduzierte die Schritte von 63 auf 43 und die lineare Sequenz von 28 auf 21 Schritte. Zu den wichtigsten Innovationen gehören Biokatalyse (KRED, TrpB, Hydroxylase), kristallisationsgesteuerte Reinigung (ohne Chromatographie) und orthogonale Schutzgruppenstrategien. Das Verfahren der zweiten Generation erzielt eine nahezu 1.000-fache Ertragssteigerung, ermöglicht eine Produktion im Tonnenmaßstab und senkt gleichzeitig die Kosten deutlich. Damit setzt es einen Maßstab für die Synthese komplexer makrozyklischer Peptide.

Die Auswahl von Chelatbildnern für gezielte Radionuklide ist eine Präzisionswissenschaft, die sich auf die Abstimmung von Radionuklid, Chelator und Zielvektor konzentriert. Klassische makrozyklische Wirkstoffe wie DOTA bieten eine außergewöhnliche Stabilität für mittelgroße Radionuklide wie ¹⁷⁷Lu und werden in zugelassenen Medikamenten wie Lutathera und Pluvicto verwendet. Für größere α-emittierende Isotope wie ²²⁵Ac weisen neuartige Chelatoren wie Macropa eine „umgekehrte Größenselektivität“ für eine überlegene Komplexierung auf. Das bifunktionale Design ermöglicht eine kovalente Bindung an Antikörper oder Peptide, während eine hohe In-vivo-Stabilität für die Sicherheit entscheidend ist. Neue Forschungsergebnisse, darunter doppelgrößenselektive Chelatoren, ebnen den Weg für integrierte theranostische Anwendungen.

Die eutektische Technologie ist eine innovative Arzneimittelentwicklungsstrategie, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften pharmazeutischer Wirkstoffe (APIs) optimiert, ohne deren chemische Struktur zu verändern. Durch die Bildung von Cokristallen mit geeigneten Liganden verbessert dieser Ansatz die Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit, ermöglicht synergistische therapeutische Effekte und reduziert die Toxizität. Es bietet auch einen praktischen Weg zur Umgehung von Patentbarrieren, da Co-Kristalle als neuartige Einheiten für den Patentschutz in Frage kommen können. Insbesondere kann die FDA Co-Kristallprodukte, die bereits zugelassene Wirkstoffe enthalten, als neue Dosierungsformen gemäß Abschnitt 505(b)(2) einstufen, wodurch möglicherweise die Anforderungen für klinische Studien gestrafft werden. Erfolgreiche Beispiele wie Entresto von Novartis zeigen das erhebliche kommerzielle Potenzial der Technologie.

In diesem Dokument werden sechs wichtige pharmazeutische Peptidzwischenprodukte beschrieben, die häufig in Forschung und Entwicklung eingesetzt werden: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 und GHK-Cu. Jeder Eintrag behandelt die Molekülformel, die CAS-Nummer und das Molekulargewicht sowie biologische Funktionen, die von Anti-Aging- und antioxidativen Wirkungen bis hin zu Wundheilung und Verbesserung der Insulinsensitivität reichen. Der Bericht fasst auch ihre ursprünglichen Forschungsansätze, den aktuellen Status klinischer Studien und Standardsynthesemethoden zusammen, vor allem die Festphasenpeptidsynthese (SPPS). Diese Peptide stellen ein wachsendes Segment der biopharmazeutischen Forschung mit potenziellen therapeutischen und kosmetischen Anwendungen dar.

Hier ist eine kurze englische Zusammenfassung mit 130 Wörtern, die auf dem Dokument basiert: --- Tirzepatid ist ein dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist, der von Eli Lilly für Diabetes, NASH und chronisches Gewichtsmanagement entwickelt wurde, mit einer Halbwertszeit von 116,7 Stunden und einer Gewichtsreduktion von bis zu 21 % in Studien. Sein Peptidrückgrat aus 39 Aminosäuren umfasst zwei nichtnatürliche Aminoisobuttersäurereste und eine Seitenkette bei Lys20. Um die Probleme mit der geringen Ausbeute und Reinheit der herkömmlichen Festphasensynthese für große Peptide zu überwinden, übernahm Lilly eine hybride SPPS/LPPS-Strategie. Vier hochreine Fragmente (97,5–99,5 %) wurden über SPPS synthetisiert und dann in einem vierstufigen Prozess nacheinander in flüssiger Phase gekoppelt. Schließlich entfernt die Nanofiltration effektiv Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht (z. B. DBF, DEA, PyO-bezogene Nebenprodukte), während das Zielpeptid erhalten bleibt. Dieser integrierte Ansatz ermöglicht eine skalierbare, robuste Fertigung mit vereinfachten Abläufen und unterstützt sowohl Forschung und Entwicklung als auch die kommerzielle Versorgung.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), gemeinsam entwickelt von Neuren und Acadia Pharmaceuticals, erhielt im März 2023 die FDA-Zulassung für die Behandlung des Rett-Syndroms bei Patienten ab 2 Jahren. Als synthetisches GPE-Tripeptid-Analogon zielt es auf durch MeCP2-Genmutationen verursachte neurologische Entwicklungsdefekte ab. Seine skalierbare Synthese nutzt In-situ-Silanschutz, um Abbau und Säulenreinigung zu vermeiden, wobei vier Schritte mit hoher Ausbeute mit der Pd/C-Entschützung enden. Der endgültige Wirkstoff wird durch Sprühtrocknung isoliert und bietet einen praktischen Produktionsweg für dieses Therapeutikum für seltene Krankheiten.