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Orforglipron Impurity 18 (CAS 2212022-56-3) ist ein wichtiges Zwischenprodukt und eine verwandte Verunreinigung des neuartigen oralen nichtpeptidischen GLP-1-Rezeptoragonisten Orforglipron, der für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit entwickelt wurde. Aus struktureller Sicht verfügt dieses Molekül über ein komplexes polyheterozyklisches Gerüst. Der Kern besteht aus einem Imidazol-2-on-Ring, der an ein Tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-System kondensiert ist, das außerdem mit einer 4-Fluor-1-methyl-1H-indazol-Einheit und einer 4-Fluor-3,5-Dimethylphenylgruppe substituiert ist. Das Vorhandensein von zwei Fluoratomen erhöht die Stoffwechselstabilität und Lipophilie, während das Chiralitätszentrum am Tetrahydropyridinring (S-Konfiguration) entscheidend für die biologische Aktivität des Endarzneimittels ist. Das molekulare Gerüst ermöglicht eine präzise Interaktion mit dem GLP-1-Rezeptor und dieses Zwischenprodukt dient als wesentlicher Baustein in der mehrstufigen Synthese von Orforglipron.

Orforglipron Impurity 17, chemisch bezeichnet als 5-[(S)-2,2-Dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1-[(1S,2S)-2-methyl-1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclopropyl]-1H-indol-2-carbonsäure, stellt ein äußerst komplexes und funktionell vielfältiges Zwischenprodukt in der dar Orforglipron-Synthesekaskade. Das Strukturgerüst ist durch einen 1H-Indol-2-Carbonsäure-Kern verankert, ein privilegiertes bicyclisches Gerüst, das weithin für seine Verbreitung in pharmakologisch aktiven Molekülen bekannt ist und durch π-Stapelung und Wasserstoffbindungswechselwirkungen zur Zielbindungsaffinität beiträgt. Der Indolstickstoff ist strategisch durch eine chirale (1S,2S)-Cyclopropyl-Einheit mit a substituiert 5-Oxo-4,5-Dihydro-1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Gruppe – ein heterozyklisches Motiv, das häufig mit erhöhter Stoffwechselstabilität und günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften verbunden ist. An der 5-Position des Indols sorgt ein (S)-konfigurierter 2,2-Dimethyltetrahydropyranring sowohl für Lipophilie als auch für sterischen Anspruch, während die Carbonsäurefunktionalität einen Ansatzpunkt für die anschließende Amidierung oder Veresterung auf dem Weg zum endgültigen Wirkstoff darstellt. Mit drei unterschiedlichen Chiralitätszentren erfordert Orforglipron Impurity 17 eine strenge stereochemische Kontrolle während der Synthese, und seine umfassende Charakterisierung ist daher für die Gewährleistung der Qualität und Konsistenz des endgültigen Arzneimittelprodukts unerlässlich.

Orforglipron Impurity 20, chemisch bekannt als 1-[(1S,2S)-1-cyano-2-methylcyclopropyl]-5-[(4S)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl]-N-methyl-N-phenyl-1H-indole-2-carboxamide (CAS 2212021-81-1), stellt ein hochentwickeltes Zwischenprodukt im Syntheseweg des oralen Arzneimittels dar GLP-1-Rezeptoragonist Orforglipron. Aus struktureller Sicht verfügt dieses Molekül über einen 1H-Indol-2-Carboxamid-Kern, ein bicyclisches aromatisches System, das für Steifigkeit sorgt und die Rezeptorbindung erleichtert. Der Indolstickstoff wird mit einer (1S,2S)-1-Cyano-2-methylcyclopropyl-Gruppe funktionalisiert, wodurch ein gespannter dreigliedriger Ring mit einer Nitrilfunktionalität entsteht – ein Motiv, das zur metabolischen Stabilität und stereochemischen Präzision beiträgt. Darüber hinaus ist an der Indol-5-Position ein Tetrahydropyranring mit zwei geminalen Methylgruppen in (S)-Konfiguration angebracht, während der Carboxamid-Stickstoff sowohl einen Methyl- als auch einen Phenylsubstituenten trägt. Das Vorhandensein von drei chiralen Elementen – dem (S)-Tetrahydropyran- und dem (1S,2S)-Cyclopropyl-Stereozentrum – macht Orforglipron Impurity 20 zu einem strukturell komplexen und stereochemisch anspruchsvollen Molekül, das für die Sicherstellung der korrekten räumlichen Ausrichtung, die für nachfolgende synthetische Transformationen zum endgültigen API erforderlich ist, von entscheidender Bedeutung ist.

tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat ist ein stereochemisch komplexes Pyrazolopyridinderivat mit einem (4S)-konfigurierten chiralen Zentrum an der Tetrahydropyridin-Ringverbindung, eine 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl-Gruppe an der 2-Position und eine 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl-Einheit an der 3-Position, wobei der gesamte Kern durch das kondensierte bicyclische Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Gerüst versteift ist. Diese komplizierte Molekülarchitektur, die eine fluorierte Diaryleinheit, einen konformativ eingeschränkten heterozyklischen Kern und eine Tert-Butylcarbamat (Boc)-Schutzgruppe umfasst, ist präzise konstruiert, um den Aufbau von Nichtpeptid-GLP-1-Rezeptoragonisten der nächsten Generation mit optimierten pharmakokinetischen Profilen zu ermöglichen.

tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat ist ein chirales Pyrazolopyridin-Derivat mit einer spezifischen (4S)-Konfiguration an der kondensierten Ringverbindung, das über eine fluorierte Diaryleinheit und ein Boc-geschütztes Amin verfügt. Das starre, sp³-reiche bicyclische Gerüst integriert einen konformativ eingeschränkten Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Kern mit einem strategisch platzierten Fluoratom und zwei Methylgruppen, die gemeinsam die metabolische Stabilität, Lipophilie und das Zieleingriffsprofil des Gerüsts optimieren und es zu einem wesentlichen Strukturmotiv im modernen Design und der Entwicklung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten machen.

Die Verbindung tert-Butyl 4-((2S,5R)-5-((benzyloxy)amino)piperidin-2-carboxamido)piperidin-1-carboxylat (CAS 1510832-19-5) weist eine komplexe, stereochemisch definierte Architektur auf, die um zwei Piperidinringe herum aufgebaut ist, die über eine Carboxamidbindung verbunden sind. Die zentrale Piperidin-2-carboxamid-Einheit trägt zwei chirale Zentren an der 2S- und 5R-Position, die für die letztendliche biologische Aktivität von Diazabicyclooctan-β-Lactamase-Inhibitoren entscheidend sind. An der 5-Position dient eine Benzyloxyaminogruppe (–O–NH–Bn) als geschütztes Hydroxylamin, ein vielseitiger Ansatzpunkt für spätere Cyclisierung oder Funktionalisierung. Der Carboxamid-Stickstoff ist an einen zweiten Piperidinring gebunden, dessen distaler Stickstoff durch eine tert-Butoxycarbonylgruppe (Boc) geschützt ist, was eine orthogonale Entschützungsselektivität bietet. Diese präzise stereochemische Anordnung und die orthogonale Schutzgruppenstrategie machen tert-Butyl-4-((2S,5R)-5-((benzyloxy)amino)piperidin-2-carboxamido)piperidin-1-carboxylat zu einem unverzichtbaren Baustein bei der Synthese fortschrittlicher β-Lactamase-Inhibitoren wie Avibactam und Relebactam.