Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein zentrales antivirales pharmazeutisches Zwischenprodukt und ein pharmazeutischer Wirkstoff (API), der bei der Behandlung chronischer Hepatitis-C-Virusinfektionen eingesetzt wird. Als Nukleotidanaloga-Prodrug wird Sofosbuvir intrazellulär zum aktiven antiviralen Wirkstoff 2 metabolisiert′-Desoxy-2′-α-Fluor-β-C-Methyluridin-5′-Monophosphat (GS-461203), das während der HCV-RNA-Replikation als Kettenterminator fungiert. Der klinische Erfolg von Sofosbuvir hat es zum Rückgrat mehrerer hochwirksamer direkt wirkender antiviraler (DAA) Kombinationstherapien gemacht, einschließlich der Fixdosiskombinationen mit Ledipasvir, Velpatasvir und Voxilaprevir. Im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle unterliegt Sofosbuvir einer strengen Verunreinigungsprofilierung, wobei Referenzstandards für prozessbedingte Verunreinigungen wie Sofosbuvir-Verunreinigung M, Verunreinigung A und verschiedene diastereoisomere Verunreinigungen verfügbar sind. Als kritischer Referenzstandard für die Entwicklung und Validierung analytischer Methoden sind Sofosbuvir und die damit verbundenen Verunreinigungen unverzichtbar, um die Reinheit, Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir-haltigen Arzneimitteln in ANDA-Anmeldungen und bei der kommerziellen Herstellung sicherzustellen.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Sofosbuvir
CAS-Nummer	1190307-88-0
Molekulare Formel	C₂₂H₂₉FN₃O₉P
Molekulargewicht	529,45 g/mol
Aussehen	Weiß bis cremefarbensolide
Schmelzpunkt	122–124 °C
Dichte	1,41 g/cm³
pKa	9,39 ± 0,10
Lagerbedingungen	Hygroskopisch, –20 °C, unter inerter Atmosphäre

Anwendung

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Sofosbuvir ist ein Prodrug, das in den aktiven antiviralen Wirkstoff 2‘-Desoxy-2‘ metabolisiert werden kann.α-Fluor-β-C-Methyluridin-5'-monophosphat und befindet sich laut Chemicalbook derzeit in klinischen Phase-III-Studien zur Behandlung von Hepatitis C. Studien haben gezeigt, dass Sofosbuvir als Nukleotidinhibitor des Hepatitis-C-Virus wirkt und eine selektive Hemmung der HCV-NS5B-Polymerase zeigt.

 

Bioaktivität

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Sofosbuvir (PSI-7977, GS-7977) ist ein HCV-NS5B-Polymerasehemmer, der zur Behandlung chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen eingesetzt wird.

 

In VitroS tudy

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Als HCV-NS5B-Polymerase-Inhibitor zeigt PSI-7977 eine größere Wirksamkeit als PSI-7976 bei der Hemmung der HCV-RNA-Replikation mit EC50-Werten von 92 nM bzw. 1,07 μM und EC90-Werten von 0,29 μM bzw. 2,99 μM. Bei der Inkubation mit PSI-7977 produzierten Klon-A-Zellen höhere Konzentrationen an PSI-7409 als diejenigen, die mit PSI-7976 inkubiert wurden. PSI-7977 dient als wirksames Substrat für CatA und bildet PSI-352707, das eine über 30-fach höhere Wirksamkeit als PSI-7976 aufweist. Die S282T NS5B-Mutante zeigt eine verringerte Anfälligkeit für PSI-7977, wobei ihr EC90-Wert von 0,42 μM auf 7,8 μM ansteigt. In achttägigen Zytotoxizitätstests zeigte PSI-7977 selbst bei Konzentrationen von bis zu 100 μM keine zytotoxischen Wirkungen auf Huh7-, HepG2-, BxPC3- oder CEM-Zellen. Nach 14-tägiger Behandlung hemmte PSI-7977 die mtDNA- und rDNA-Replikation in HepG2-Zellen deutlich mit IC90-Werten von 72,1 μM bzw. 68,6 μM. PSI-7977 unterdrückt wirksam die Replikation im Genotyp (GT) 1a, 1b und 2a sowie bei der chimären Replikation, an der NS5B-Polymerasen mit GT 2a, 2b oder 3a beteiligt sind. Die Sequenzanalyse der JFH-1NS5B-Region zeigte, dass andere Aminosäuresubstitutionen rund um die S282T-Mutationsstelle – einschließlich T179A, M289L, I293L, M434T und H479P – für die Resistenz gegen PSI-7977 wesentlich sind.

 

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