Abirateron

Abirateron ist der aktive pharmazeutische Metabolit und analytische Referenzstandard, der vom Prodrug Abirateronacetat abgeleitet ist und als wirksamer und selektiver Inhibitor von Cytochrom P450 17A1 (CYP17A1) fungiert. Als aktiver Metabolit hemmt Abirateron sowohl das 17α-Hydroxylase- und 17,20-Lyase-Aktivitäten von CYP17A1 mit IC₅₀Werte von 0,004 bzw. 0,0029 µM blockieren wirksam die Androgenbiosynthese in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgeweben. Abirateron spielt eine Rolle als antineoplastisches Mittel und hat einen EC-Wert von 1.14.99.9 (Steroid 17).α-Monooxygenase-Hemmer und wird zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und hormonempfindlichem metastasiertem Hochrisiko-Prostatakrebs eingesetzt. Da Abirateron eine schlechte orale Bioverfügbarkeit aufweist und anfällig für Hydrolyse durch Esterasen ist, wird Abirateron als O-Acetat-Prodrug (Abirateronacetat) verabreicht. Abirateron wurde erstmals im April, Juli und September 2011 von der FDA und der EMA zugelassen.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Abirateron
CAS-Nummer	154229-19-3
Molekulare Formel	C₂₄H₃₁NO
Molekulargewicht	349,5 g/mol
Aussehen	Solide
Schmelzpunkt	227–228 °C
Siedepunkt	500,2 ± 50,0°C
Lagerbedingungen	2-8 °C

 

Anwendung

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Abirateron ist ausschließlich für die Behandlung von chemotherapieresistentem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CPRC) zugelassen, der auf mehrere Zyklen einer Paclitaxel-Therapie nicht anspricht; Für eine breitere klinische Anwendung ist jedoch ein tieferes Verständnis seiner Wirkmechanismen und unerwünschten Verträglichkeitsprofile unerlässlich. Zwischenanalysedaten aus der COUAA-302-Studie von Ryan et al. zeigte, dass diese Studie Abirateronacetat in Kombination mit hochdosiertem Prednison bei 1.088 metastasierten, zuvor unbehandelten CPRC-Patienten untersuchte, wobei die primären Endpunkte das Gesamtüberleben und die Ergebnisse der Bildgebung waren. Die Ergebnisse bestätigten, dass diese Therapie über einen durchschnittlichen Zeitraum von 8 Monaten das Fortschreiten des Krebses im Vergleich zur Kontrollgruppe, die Abirateron plus Prednison erhielt, deutlich verlangsamte und die mittlere Dauer der Chemotherapie von 16,8 Monaten auf 25 Monate verlängerte.

 

Bioaktivität

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Abirateron (CB-7598) ist ein wirksamer CYP17-Inhibitor mit einem IC50 von 2 nM in zellfreien Tests. Es dient als Inhibitor der Androgenbiosynthese.

 

In VitroS tudy

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Abirateron bindet sowohl an Wildtyp- als auch an mutierte Androgenrezeptoren (AR). In vitro hemmt Abirateron die Genexpression in Androgenrezeptor-positiven Prostatakrebszellen, die proliferative Aktivität zeigen und durch Androgenrezeptoren reguliert werden, ein Mechanismus, der durch seine Wirkung auf Steroid- und Antiandrogenrezeptorwege erklärt wird. Tatsächlich können durch Eplerenon aktivierte mutierte Androgenrezeptoren durch höhere Konzentrationen von Abirateron gehemmt werden. Abirateron verdrängt Liganden aus WT-AR und T877A AR mit EC50-Werten von 13,4 μM bzw. 7,9 μM. Bei der Einwirkung auf Hodenmikrosomen von Ratten unterdrückt Abirateron die lytische Enzymaktivität mit einem IC50 von 5,8 nM. Das Acetatsalz von Abirateron hemmt die Testosteronsekretion deutlich um 48 % und erhöht folglich den Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) um 192 %.

 

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