Abrocitinib

Abrocitinib ist ein selektiver Janus-Kinase-1-Hemmer (JAK1), der 2022 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen zugelassen wurde, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. Als pharmazeutischer Wirkstoff in CIBINQO® ist Abrocitinib in den Tablettenstärken 100 mg und 200 mg zur einmal täglichen oralen Verabreichung erhältlich. Abrocitinib moduliert den JAK-STAT-Signalweg, der an der Entzündungsreaktion beteiligt ist, die der atopischen Dermatitis zugrunde liegt. In analytischen und Qualitätskontrollkontexten dient Abrocitinib als primärer Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung und Qualitätskontrollanwendungen für Abbreviated New Drug Applications (ANDA). Das gut charakterisierte pharmakologische Profil von Abrocitinib macht es zu einem wesentlichen Referenzmaterial für die Erforschung der JAK-Hemmung, dermatologischer Therapeutika und der Entwicklung entzündungshemmender Wirkstoffe der nächsten Generation.

Produktparameter

Anwendung

PF-04965842 (Abrolitinib) ist ein einmal täglich oral einzunehmender niedermolekularer JAK-Inhibitor, der JAK1 selektiv hemmt. JAK1-Inhibitoren können an der Regulierung verschiedener Zytokine beteiligt sein, die an der Pathogenese der atopischen Dermatitis beteiligt sind.

Bioaktivität

PF-04965842 (Abrolitinib) ist ein wirksamer JAK1-Inhibitor mit IC50-Werten von 29 nM, 803 nM, >10.000 nM und 1250 nM gegen JAK1, JAK2, JAK3 bzw. TYK2.

Synthetischer Weg

Die Synthese von Abrocitinib beginnt mit Ketoster 13.1, das eine enzymatische reduktive Aminierungsreaktion mit Methylamin unter Bildung von Aminocyclobutan 13.2 durchläuft; Dieses Zwischenprodukt wird dann als Succinatsalz mit einer Ausbeute von 74 % und einem cis/trans-Isomerenverhältnis von über 99:1 isoliert. Das resultierende Amin reagiert mit Pyrrolylpyrimidin 13.3 zum SNAr-Produkt 13.4, das in einer Ausbeute von 81 % erhalten wird. Die Estergruppe wird anschließend über eine in ChemicalBook beschriebene Reaktion mit einer Ausbeute von 94 % in die entsprechende Hydroxylaminsäure 13.5 umgewandelt. Die Hydroxylaminsäure wird mit N,N′-Carbodiimid (CDI) aktiviert, um die gewünschte Lossen-Umlagerung zu erleichtern, gefolgt von einer sauren Hydrolyse mit Phosphorsäure, um das cis-Cyclobutandiaminsalz 13.6 zu ergeben, das in einer Ausbeute von 81 % isoliert wird. Schließlich wird das Amin mit Sulfonyltriazol 13.7 sulfoniert, um Abrocitinib (13) zu erzeugen, mit einer endgültigen Isolierungsausbeute von 84 %.

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