Screening-Studie zur Trofinetid-Kokristallform

Überblick über den Forschungsplan:

Trofinetid ist ein niedermolekulares Peptid. Das ursprüngliche Patent schützt seine Form-A-Kristallform (ca. 2–4 Hydrate) und das Patent ist bis zum 20. Juli gültig42. Kunden müssen ursprüngliche Patente für kristalline Typen umgehen. Nach Recherchen und Analysen ist es durchaus möglich, diese Patente durch die Entwicklung eutektischer Technologien zu umgehen. Diese Studie erfordert die Entwicklung einer Trofinetid-Cokristallform.

I. Forschungsziele:

Entwickelte Trofinetid-Cokristallform, um ursprüngliche kristalline Patente zu umgehen.

2. Überblick über den Hauptforschungsplan

Projekt 1: Eutektisches Screening von Trofinetide

1. Spezifischer Projektplan

1.1 Charakterisierung der Probe

Charakterisierung der Festkörpereigenschaften: PXRD、Raman、DSC、TGA、DVS、PLM usw

Löslichkeitscharakterisierung: Screening auf gute und unerwünschte Lösungsmittel der Verbindungbieten eine Grundlage für nachfolgende Screening-Experimente.

1.2 Vorhersage des eutektischen Liganden

Basierend auf dem Vorhersagemodell wird eine Chargenvorhersage für APIs und pharmazeutisch akzeptable eutektische Liganden durchgeführt, und anschließend wird ein eutektisches Screening für Liganden durchgeführt, bei denen eine eutektische Bildung möglich ist.

1.3 Eutektisches Screening

Eutektische Screening-Experimente wurden mit Geräten wie dem Parallelkristallisator Avantium Crystal 16 und der vollautomatischen gefrorenen Kugelmühle durchgeführt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Optimieren Sie die Vorbereitungsbedingungen für alle während des Screenings erhaltenen Eutektika bis zu einem gewissen Grad, indem Sie das resultierende Eutektikum leicht vergrößern (0,1 g-Gehalt).

2.4 Eutektische Optimierung und Charakterisierung

Durch Änderung des Molverhältnisses zwischen Molekülen ist es möglich, unterschiedliche Eutektika zu erhalten, und es wird eine umfassende Charakterisierung der endgültigen Eutektika (Röntgenpulverbeugung, thermogravimetrische Analyse, Differentialscanningkalorimetrie, dynamische Wasseradsorption, Polarisationsmikroskopie usw.) durchgeführt, wodurch die Eutektika vorläufig mit bestimmten Vorteilen bestätigt werden.

2.5 Untersuchung der eutektischen Stabilität und Vorteile

Gemäß der Ausgabe 2025 der Chinesischen Pharmakopöe 9015 „Richtlinien für die Erforschung von Arzneimittelkristallformen und Qualitätskontrolle von Arzneimittelkristallformen“ müssen die Einflussfaktoren unter dem Stabilitätstest die Stabilität von Substanzzuständen in Kristallform unter hohen Temperaturen, hoher Luftfeuchtigkeit und Lichtbedingungen untersuchen; Beobachten Sie, ob die Kristallform des Eutektikums einer Umkristallisation unterzogen wurde. Die erhaltenen Eutektika wurden über einen Monat hinweg auf ihre morphologische Stabilität unter Bedingungen hoher Temperatur (60 °C), hoher Luftfeuchtigkeit (92,5 % RH), starkem Licht (4500 lx) und beschleunigtem Licht (40 °C, 75 % RH) untersucht (Proben wurden jeweils nach 1, 5, 10, 15 und 30 Tagen entnommen), wobei PXRD-, Raman- und TGA-Charakterisierungen zur Bewertung der vorherrschenden Kristallformen verwendet wurden Stabilität.

Kristallstabilität mit ausgezeichneter Kristallstabilität Der eutektische Test simuliert die Gleichgewichtslöslichkeit unter den pH-Bedingungen des menschlichen Magens und Dünndarms und testet hauptsächlich die Gleichgewichtslöslichkeit in Salzsäurelösung bei pH = 1 und Phosphatpuffer bei pH = 6,8 bei 37 °C.

2.6 Einkristallkultur eutektischer Kristalle

Gemäß den FDA-Richtlinien zur eutektischen Anwendung muss bestätigt werden, dass zwei Moleküle gleichzeitig im selben Gitter vorhanden sind. Daher ist eine Einkristallkultur zur Bestätigung der Struktur erforderlich.

Schritt 1: Messen Sie die Löslichkeit des Lösungsmittels.

Schritt 2: Verwendung eines Crystal 16-Parallelkristallisators und ähnlicher Methoden unter Verwendung langsamer Verdampfungsmethoden, langsamer Abkühlung und Lösungsmitteldiffusionsmethoden, vorläufiges Screening auf Bedingungen, die zur Bildung von Einkristallen führen können.

Schritt 3: Basierend auf Ihrem Verständnis der Verbindung können Sie weitere Methoden zur Einkristallkultivierung ausprobieren

Schritt 4: Optimieren Sie die in Schritt zwei (und möglicherweise Schritt drei) erhaltenen Bedingungen weiter, um Einkristalle zu kultivieren, die für die Strukturanalyse geeignet sind.

3. Materialien und Berichtsformate

  Bereitstellung schrittweiser F&E-Berichte und endgültiger Versionen von F&E-Berichten (auf Chinesisch).

4. Projektplan

3、Projektzeitleiste