Abemaciclib

Abemaciclib ist ein zentraler CDK4/6-Inhibitor-API, der die Behandlungslandschaft für HR+/HER2-Brustkrebs verändert hat. Als oral bioverfügbares kleines Molekül entfaltet Abemaciclib seine therapeutische Wirkung durch die selektive Hemmung von CDK4 und CDK6 und stoppt dadurch die Tumorzellproliferation. Die einzigartige chemische Struktur von Abemaciclib—mit einem 2-Aminopyrimidin-Kern mit einem Benzimidazol-Substituenten—ermöglicht eine starke Zielansprache mit IC₅₀Werte im niedrigen nanomolaren Bereich. In der pharmazeutischen Herstellung dient Abemaciclib als endgültiger pharmazeutischer Wirkstoff, wobei strenge Qualitätsanforderungen gelten, um die Konsistenz von Charge zu Charge und die therapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. Der Syntheseweg zu Abemaciclib umfasst typischerweise palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen, einschließlich Suzuki-Kupplung und Buchwald-Hartwig-Aminierung, gefolgt von einer reduktiven Aminierung als letzten Schritt. Für Generikahersteller und Forschungseinrichtungen stellt Abemaciclib sowohl einen hochwertigen API als auch eine Verbindung von erheblichem synthetischem Interesse dar, wobei fortlaufend an der Entwicklung effizienterer und skalierbarer Herstellungsprozesse gearbeitet wird.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Abemaciclib
CAS-Nummer	1231929-97-7
Molekulare Formel	C₂₇H₃₂F₂N₈
Molekulargewicht	506.59g/mol
Siedepunkt	689.3±65.0 ℃
Dichte	1.32±0,1 g/cm3
pKa	7.69±0.10
Aussehen	Weißer bis gelber Feststoff
Lagerbedingungen	4 °C, vor Licht schützen

 

IAnzeige

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Abemaciclib wird in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs verabreicht. Verzenio wird allein zur Behandlung derselben Patientengruppe angewendet, die sich einer endokrinen Therapie und Chemotherapie unterzogen, aber Krebsmetastasen entwickelt hat.

 

Bioaktivität

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Abemaciclib (LY2835219) ist ein Zellzyklushemmer, der selektiv auf CDK4/6 abzielt, mit IC50-Werten von 2 nM bzw. 10 nM in zellfreien Tests.

 

Synthetischer Weg

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Unter Stickstoffschutz wurde 5 Minuten lang Stickstoffgas in eine Lösung geleitet, die 6-(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-yl)-4-fluor-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzimidazol (5 g, 15,5 mmol), 5-(4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-amin (3,48 g, 15,8 mmol) und Kaliumcarbonat (4,71) enthielt g, 34,1 mmol) und Xanthsäure (179 mg, 0,3 mmol) in tert-Butanol (25 ml). Anschließend wurde Tris(2-benzylidenaceton)dipaladium (0) (142 mg, 0,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung auf 100 °C erhitzt°C und 19 Stunden lang gerührt, bis die HPLC-Analyse die vollständige Umwandlung der Pyrimidinobenzimidazol-Verbindung bestätigte. Nach Abschluss wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan gemäß den Richtlinien von Chemicalbook verdünnt und durch einen Whatman-Glasfaserfilter filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 4N wässrigen Salzsäurelösung (2) extrahiert× 25 ml); Die wässrige Phase wurde gesammelt, Aktivkohle (250 mg) zugegeben und gerührt, gefolgt von einer Filtration (durch Whatman) und die Mischung wurde mit einer 17 %igen Natriumhydroxidlösung (30 ml) alkalisiert. Die alkalisierte Mischung wurde dann zweimal mit Dichlormethan (2) extrahiert× 20 ml); Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Quadrasil (800 mg) gemischt, erneut filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Rohprodukt war ein gelber Feststoff, der in Aceton aufgeschlämmt, filtriert, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet wurde, um das endgültige feine gelbe Pulverprodukt zu ergeben. Ausbeute: 4,5 g (Ausbeute 57,3 %); Chemische Reinheit: 99,4 % (bestimmt durch Peakfläche beiλ = 320 nm).

 

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