Projekteinführung
Am 24. Dezember 2020 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Vibeoglon für die Behandlung von Patienten mit Dranginkontinenz (UUI) sowie Patienten mit überaktiver Blase (OAB), die durch Harndrang und -häufigkeit gekennzeichnet ist, zugelassen. Dieses Medikament ist ein kleines Molekülβ3-adrenerger Rezeptoragonist, der hilft, den Detrusormuskel zu entspannen, wodurch die Blase mehr Urin aufnehmen kann und dadurch OAB-Symptome gelindert werden.
Vibegron Summenformel:C26H28N4O3，Molekulargewicht:444.53
CAS：1190389-15-1
IUPAC-Name：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxy(phenyl)methyl)pyrrolidin-2-yl)methyl)phenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6-carboxamid。
SsynthetischRoute
Im Jahr 2018 berichtete Merck über den Syntheseweg für Vibeiglon, der die dynamische kinetische Auflösung (DKR) nutzt, um chirale Aminoalkohole effizient herzustellen. Beispielsweise wird das Keton in Gegenwart eines Racemisierungsmittels (z. B. eines Rutheniumkatalysators) enzymatisch zu einem Alkohol reduziert, während das nicht umgesetzte Keton einer kontinuierlichen Racemisierung unterliegt, bis alle Ketone in Alkohole mit einem Enantiomer umgewandelt sind, wodurch eine theoretische Ausbeute von 100 % erreicht wird.
Schritt 1: Das Tetramethoxypiperidinoxid oxidiert den Alkohol zu einem Aldehyd, der dann der Strecker-Reaktion und anschließendem Boc-Schutz unterzogen wird, um ein racemisches Aminonitril zu ergeben.
Strecker-Reaktion: ① Kondensation von Aldehyd/Keton mit Amin: Zunächst reagiert der Aldehyd oder Keton mit einem Amin unter Bildung eines Imins; ② Reaktion mit einem cyanbildenden Reagens: Das resultierende Imin reagiert dann mit einem cyanbildenden Reagens unter Bildung von α-Aminoacylchlorid.
Schritt 2: Das racemische Keton wird durch Reaktion eines Grignard-Reagenzes mit einer Cyanogruppe erhalten.
Schritt 3: Dieser Schritt beinhaltet eine dynamische kinetische Spaltung unter Verwendung von Ketoreduktase (KRED-p301), um (R)-385 in einen Aminoalkohol umzuwandeln, mit einer Reaktionsausbeute von 95 % und einer Enantioselektivität (ee) von bis zu 99,4 %.
Schritt 4: Sonagashira-Kopplung
Schritt 5: Intramolekulare Ringbildung unter alkalischen Bedingungen, wodurch roher Pyrrolidinalkohol entsteht
Schritt 6: TMS schützt die Hydroxylgruppe, um einen Siloxanether zu bilden, gefolgt von der Hydrierung (während dieses Schritts gewährleistet der sterisch gehinderte Siloxanether eine hervorragende Selektivität für die Iminreduktion mit einer Ausbeute von 95:5).
Schritt 7: Bildung der Amidbindung, wodurch Vebeglong mit einer Ausbeute von 93 % entsteht.
Referenzen
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F. L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A. P.; Alvizo, O. Synthese von Vibegron, ermöglicht durch eine Ketoreduktase, die rational für die dynamische kinetische Reduktion bei hohem pH-Wert entwickelt wurde. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863–6867.
[2] Edmondson, SD; Zhu, C.; Kar, N. F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Entdeckung von Vibegron: Ein wirksamer und selektiver B3-adrenerger Rezeptor-Agonist zur Behandlung einer überaktiven Blase. J. Med. Chem. 2016, 59, 609–623.
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