Die Arzneimittel-Cokristallisationstechnologie stellt eine innovative Arzneimittelentwicklungsstrategie dar, die die chemische Struktur des ursprünglichen Arzneimittels nicht verändert; Stattdessen werden die physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels durch physikalische Mittel optimiert—wie die Verbesserung der Löslichkeit, die Verbesserung der Stabilität und die Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Dieser Ansatz kann synergistische therapeutische Effekte ermöglichen, die Toxizität verringern und gleichzeitig die Wirksamkeit steigern und so dazu beitragen, bestimmte Herausforderungen zu bewältigen, die mit herkömmlichen Arzneimitteln auf Wirkstoffbasis und Kombinationstherapien verbunden sind.
Ein weiterer Vorteil der Arzneimittel-Cokristallisationstechnologie besteht darin, dass sie die Patentbarrieren für Originalarzneimittel umgehen kann. Da die neuartige chemische Einheit, die durch die Cokristallisation von Arzneimitteln entsteht, Neuheit, Praktikabilität und Kreativität besitzt—Damit sind die Voraussetzungen für die Prüfung von Patentanmeldungen erfüllt—Dieser Ansatz bietet Pharmaunternehmen und F&E-Einrichtungen eine neue Forschungs- und Entwicklungsrichtung und bietet ihnen einen Anreiz, größere F&E-Ressourcen in diesem Bereich zu investieren.
Entwicklung eutektischer Arzneimittel: ein risikoarmer, investitionsarmer und dennoch ertragreicher Ansatz für NDA-Anträge für neue Arzneimittel
Entresto– Novartis
Entrestoist ein von Novartis entwickeltes Herz-Kreislauf-Medikament zur Behandlung von Herzinsuffizienz; Sein Wirkstoff ist LCZ696, ein Wirkstoff-Co-Kristall bestehend aus Sacubitril und Valsartan-Natrium.
Im Jahr 2015 haben sowohl die FDA als auch die Europäische Union Nuxinuo im Rahmen ihrer beschleunigten Prüfverfahren zugelassen und es als erstklassiges neues Medikament eingestuft. Der Durchbruch von Nuxinuo liegt in der Nutzung eutektischer Technologie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels, wodurch das Unternehmen schnell zum Marktführer aufsteigen konnte.
Valsartan ist ein vermarkteter Wirkstoff in dieser Arzneimittelformulierung, während Sacubitril ein neuartiger Wirkstoff ist. Diese beiden APIs erzeugen einen synergistischen Effekt innerhalb desselben Kristallgitters und erreichen eine klinische Wirksamkeit, bei der „1+1 > 2“ gilt. In Noxinuo beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril≥60 %, während die orale Bioverfügbarkeit von Valsartan um 50 % erhöht ist; Darüber hinaus werden keine signifikanten nahrungsmittelinduzierten Effekte beobachtet.
Im Jahr 2019 wurde Norvasc zum meistverkauften Herz-Kreislauf-Medikament von Novartis (gegen chronische Herzinsuffizienz) und generierte einen Nettoumsatz von 1,73 Milliarden US-Dollar für Novartis—ein Anstieg von 68 % im Vergleich zu 2018—Dies unterstreicht das enorme kommerzielle Potenzial der eutektischen Technologie.
Gemäß den Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sind für das Co-Kristall-Produkt möglicherweise keine neuen klinischen Studien erforderlich, wenn die in einem Co-Kristall enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs) bereits für bestimmte therapeutische Zwecke zugelassen sind. Die FDA betrachtet solche Cokristalle als neuartige Dosierungsformen bestehender Arzneimittel und verlangt die Einreichung eines Antrags auf ein neues Arzneimittel gemäß Abschnitt 505(b)(2), anstatt sie als völlig neue Arzneimittel einzustufen.
Sinolites Sacubitril-Aldactin-Natriumtabletten
Sacubitril-Aliskiren-Natriumtabletten sind ein Arzneimittel, das Sacubitril enthält–Aliskiren-Cokristall, das einen Registrierungsantrag beim Center for Drug Evaluation (CDE) in China gemäß den Anforderungen für neue Arzneimittel der Kategorie 1 eingereicht hat. Basierend auf Patentinformationen kann abgeleitet werden, dass die API–Die API-Cokristallzusammensetzung von Sacubitril-Aliskiren-Natriumtabletten enthält zwei Wirkstoffe: Wirkstoff 1 ist Sacubitril, während der Cokristall-Wirkstoff 2 der aktive Metabolit EXP3174 von Aliskiren ist—Dies stellt ein neuartiges aktives Molekül dar.
Durch den Vergleich der strukturellen Beziehung zwischen dem Metaboliten EXP3174 und Alesanatamab kann gefolgert werden, dass Sarcopenia-Tabletten, die Sacubitril und Alesanatamab enthalten, in ihrer Arzneimitteldesignphilosophie Ähnlichkeiten mit Nohsinto aufweisen. Xinlitai hat jedoch einen einzigartigen Forschungs- und Entwicklungsansatz im Arzneimittelbereich verfolgt–Arzneimittel-Co-Kristalle, erfolgreicher Erhalt der Zulassung für ein neuartiges inländisches Arzneimittel–Co-Kristall-Formulierung für Arzneimittel—Eine Praxis, die in der chinesischen Pharmaindustrie äußerst nachahmenswert und referenzwürdig ist.
Die erfolgreiche Entwicklung von Nohsinto und Xinlitai hat neue Perspektiven und Methoden für die Arzneimittelforschung eröffnet. Branchenberichten zufolge kann der Forschungs- und Entwicklungszeitplan für Co-Kristall-Formulierungen im Vergleich zu herkömmlichen Zeitplänen und Kosten für die Entwicklung neuer Arzneimittel um bis zu mehrere Jahre verkürzt werden; Dies beschleunigt nicht nur den Zugang von Patienten zu neuen Therapien, sondern reduziert auch die Kosten für Forschung und Entwicklung sowie die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften erheblich.
Ausgewählte repräsentative eutektische Arzneimittel sind bereits für den Markt zugelassen
Vorteile eutektoider Strukturen
Die eutektische Technologie ermöglicht die Bildung eutektischer Verbindungen durch Konjugation des API mit einem geeigneten eutektischen Modifikator (CCF) und verbessert dadurch Schlüsselparameter wie Arzneimittellöslichkeit, Bioverfügbarkeit, thermische Stabilität und mechanische Eigenschaften.
Ungefähr 40 % der vermarkteten Medikamente und 90 % der neuen chemischen Wirkstoffe stehen vor Herausforderungen hinsichtlich der Löslichkeit, die zu erheblichen klinischen Mängeln bei bestehenden Produkten führen können. Die Co-Kristallisationstechnologie ist entscheidend für die Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneimittel und die Verbesserung der Stabilität ihrer Formulierungen, was sie zu einer bevorzugten Lösung für BSC-Verbindungen der Klassen II und IV macht.
Beschleunigung der Arzneimittelzulassung und Verlängerung der Marktexklusivitätsfristen：
Mittels Eutektischer Technologie modifizierte Arzneimittel bestehen klinische Studien aufgrund verbesserter Absorptionseigenschaften häufig schneller, wodurch sich die Markteinführungszeit dieser Produkte verkürzt. Die Kommerzialisierung eutektischer Arzneimittelformulierungen bietet einen neuartigen Ansatz für die Entwicklung neuer Arzneimittel, verspricht eine Linderung des derzeit zeit- und arbeitsintensiven Charakters der Forschung und Entwicklung neuer Arzneimittel und positioniert sie als praktikable Alternative zu herkömmlichen Arzneimitteln.
Verbessert die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln und erhöht deren Stabilität.：
Eutektische Mischungen können die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Wirkstoffen deutlich verbessern—wie Schmelzpunkt, Löslichkeit, Permeabilität, Stabilität, Bioverfügbarkeit und mechanische Eigenschaften—ohne die kovalenten Bindungen innerhalb der API zu zerstören. Eutektische Mischungen ermöglichen die Erzeugung einer größeren Vielfalt fester Formen für Arzneimittel; Insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe, die amorph sind, einen niedrigen Schmelzpunkt haben, nicht dissoziiert sind oder einen niedrigen pKa-Wert aufweisen, dienen eutektische Systeme als wichtiger Ansatz zur Modifizierung der festen Form dieser Arzneimittel.
Kosten senken und Produktionseffizienz verbessern:
Einer der Hauptvorteile eutektischer Mischungen besteht darin, dass beide Komponenten in kristalliner Form vorliegen und eine hervorragende Stabilität bieten, was die Herstellung und Lagerung erleichtert. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass eutektische Mischungen mit einfachen und kostengünstigen Methoden hergestellt werden können, leicht zu skalieren sind, Verluste während des Produktionsprozesses reduzieren, die Effizienz der Chargenproduktion erhöhen und letztendlich langfristig zu niedrigeren Produktionskosten beitragen.
Eutektoid-Aufbereitungstechnologie
Die Herstellungstechniken für Eutektika können grob in zwei Haupttypen eingeteilt werden: die lösungsmittelbasierte Methode und die lösungsmittelfreie Methode; Jede Methode besitzt ihre ganz eigenen Vorteile und spezifischen Anwendungsszenarien. Die lösungsmittelbasierten Methoden—wie Verdampfungskristallisation, Kühlkristallisation und Solvatationskristallisation—sind für ihre einfache Bedienung und hohe Effizienz bekannt; Sie erfordern jedoch eine sorgfältige Kontrolle, um die Bildung von Solvaten zu vermeiden. Im Gegensatz dazu lösungsmittelfreie Techniken—wie das Mahlverfahren, die Heißschmelzextrusion und die mikrowelleninduzierte Kristallisation—Bessere Ausrichtung auf die Prinzipien der grünen Chemie durch Reduzierung der Umweltauswirkungen, die mit der Verwendung von Lösungsmitteln verbunden sind.
Die Identifizierung von Hilfsstoffen umfasst in der Regel Tests wie die Unterscheidung zwischen pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Hilfsstoffen, die Prüfung auf Verunreinigungen und die Bestätigung physikalischer Eigenschaften. Zu den derzeit häufig verwendeten Methoden zur Identifizierung von Hilfsstoffen gehören Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), Gaschromatographie (GC), Massenspektrometrie (MS) und Atomabsorptionsspektroskopie (AAS).
Überlegungen zur technischen Auswahl
Bei der Auswahl einer geeigneten Eutektoid-Präparationstechnik müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden:
Eigenschaften von APIs und Liganden: Löslichkeit, thermische Stabilität und intermolekulare Wechselwirkungskräfte.
Prozessanforderungen: Energieverbrauch, Kosten, Skalierbarkeit, Produktionseffizienz und Umweltfreundlichkeit.
Produkteigenschaften: Einfluss von Polymorph, Partikelgrößenverteilung und Kristallmorphologie auf die Bioverfügbarkeit.
Eutektoid-Screening
Das Eutektikum-Screening ist ein entscheidender Schritt bei der Entwicklung eutektischer Arzneimittel. es wirkt sich direkt auf die Leistung, Qualität und Produktionseffizienz eutektischer Produkte aus.
Das Eutektikum-Screening ist ein experimentelles Screening-Verfahren, mit dem ermittelt wird, ob mögliche eutektische Liganden (CCFs) mit dem Ziel-API einen eutektischen Komplex bilden können. Ziel des Eutektikum-Screenings ist es, schnell und effizient Kombinationen von Liganden und Kristallisationsbedingungen zu identifizieren, die mit dem API stabile eutektische Strukturen bilden können. Dieser Prozess umfasst typischerweise die folgenden Methoden：
Methode der Suspensionskristallisation：
Durch Zugabe eines Überschusses an API und Ligand zur Lösung kann die Bildung des Co-Kristalls durch Ausnutzung der Löslichkeit gefördert werden–Fällungsgleichgewicht beim Rühren. Ultraschallunterstützung kann diesen Prozess beschleunigen und die Screening-Effizienz steigern.
Hot-Melt-Methode：
Die Methode der Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysiert die thermischen Effekte, die beim Erhitzen einer Probe beobachtet werden, um festzustellen, ob ein eutektisches Phänomen auftritt, und bestätigt so die Möglichkeit einer eutektischen Bildung. Diese Methode eignet sich zum schnellen Ausschluss von Kombinationen, die kein eutektisches Gemisch bilden, obwohl möglicherweise eine weitere Validierung erforderlich ist.
TRitual：
Dieser Prozess umfasst sowohl Trocken- als auch Nassmahlverfahren, die mechanische Kraft nutzen, um intermolekulare Wechselwirkungen zu fördern und die Bildung von Eutektika zu erleichtern; Es eignet sich gut für Voruntersuchungen und Vorbereitungen im kleinen Maßstab.
