1、 Projekteinführung
Trofinetidist ein von Neuren Pharmaceuticals und Acadia Pharmaceuticals gemeinsam entwickeltes Medikament zur Behandlung seltener neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern. Im März 2023 erhielt es die FDA-Zulassung für die Anwendung bei Patienten ab 2 Jahren mit Rett-Syndrom (einschließlich Erwachsener und Kinder).
Das Retard-Syndrom wird hauptsächlich durch Mutationen mit Funktionsverlust im X-chromosomalen Gen verursacht, das für das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MeCP2) kodiert. MeCP2 dient als entscheidender Transkriptionsregulator und ist für die normale Entwicklung des Nervensystems unerlässlich. Trifenanid ist ein oral verabreichtes synthetisches Analogon von Glycin-Prolin-Glutamat (GPE), einem N-terminalen Tripeptid-Metaboliten des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1). Studien haben gezeigt, dass GPE in Mausmodellen mit MeCP2-Mangel Retard-ähnliche Symptome teilweise umkehren kann, und Trifenanid wurde entwickelt, um die pharmakokinetischen Eigenschaften von GPE zu optimieren.
MolekularFormula：C13H21N3O6
Molekulargewicht:315.32。
CAS：853400-76-7
Chemischer Name：(S)-2-((S)-1-(2-Aminoacetyl)-2-methylpyrrolidin-2-carboxamido)glutarsäure
2、Synthetischer Weg
Bisher wurden zahlreiche Studien zur Herstellung von Trofetid veröffentlicht, bei denen verschiedene Schutzgruppenstrategien zum Einsatz kamen, die aufgrund von Herausforderungen bei der Reagenzienauswahl und der säulenchromatographischen Reinigung für die Produktion im Maßstab ungeeignet sind. Neuren schlägt einen praktikableren Syntheseweg vor, der während des Amidierungsschritts den In-situ-Silanschutz/-entschützung nutzt und so eine Produktverschlechterung durch die Entfernung von Schutzgruppen vermeidet.
Schritt 1: Cbz-Glycin wurde mit Hydroxysuccinimid und EDCI aktiviert; das Produkt fiel aus der Reaktionsmischung mit einer Ausbeute von 84 % aus.
Schritt 2: Zunächst wurde die Carbonsäure der Verbindung 8.4 durch In-situ-Silanisierung mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid geschützt; dann wurde es mit dem aktivierten Ester der Verbindung 8.3 kondensiert; Schließlich wurde der Silanester entschützt, was eine Ausbeute von 79 % ergab.
Schritt 3: Verwenden Sie Ethyl-2-oxymethylcyanat (Oxyma Pure) und EDCI, um die Carbonsäure an Position 8,6 zu aktivieren, und führen Sie die In-situ-Silierung durch烷Reaktion der Carbonsäure an Position 8,7 mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und anschließende Amidkondensation.
Schritt 4: Verwenden Sie Pd/C und Wasserstoff, um die Cbz-Schutzgruppe zu entfernen; Lösen Sie Trufinopeptid in einer wässrigen Phase und erhalten Sie das Ziel-API durch Sprühtrocknung mit einer Ausbeute von 90 %.
3、Referenzen
[1] Gebläse, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, J. A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmanne, M. B. C.; Betti, C.; Decroos, K.W.L.; Ayoub, M. Zusammensetzungen von Trofinetid. WO 2021026066, 2021.
Besonderer Hinweis: Dieser Artikel stellt keine medizinische Beratung zur Medikamenteneinnahme dar. Bei der spezifischen Verabreichung des Arzneimittels sollten die Anweisungen des Arztes befolgt werden.
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