1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol ist ein wichtiges pharmazeutisches Zwischenprodukt und eine Prozessverunreinigung bei der industriellen Synthese von Baricitinib (Olumiant®), einem selektiven Januskinase (JAK1/JAK2)-Inhibitor, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und Alopezie zugelassen ist areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Als Boronsäureester nimmt 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol an palladiumkatalysierten Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktionen mit Aryl- und Heteroarylhalogeniden teil und ermöglicht die Installation verschiedener aromatischer Substituenten am Pyrazolgerüst während der Baricitinib-API Montage. Die säurelabile EE-Schutzgruppe am Pyrazolstickstoff von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol ermöglicht die orthogonale Entschützung unter milden sauren Bedingungen und erleichtert so die sequentielle Funktionalisierung des Pyrazolrings, ohne die Integrität empfindlicher Boronsäureestereinheiten zu beeinträchtigen. Darüber hinaus wird 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol offiziell als Baricitinib-Verunreinigung 24 (Baricitinib-Verunreinigung 24) bezeichnet, was es zu einem unverzichtbaren Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrollanwendungen (QC) für Abbreviated New Drug Applications (ANDA) und kommerzielle Zwecke macht Produktionsprozesse von Baricitinib

Produktparameter

Synthetischer Weg

Herstellung durch Metall-Halogen-Austausch und Borylierung

Die Synthese von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol erfolgt über einen gerichteten Metall-Halogen-Austausch von 4-Brom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazol, gefolgt vom Abfangen mit einem Borelektrophil.

Vorgehensweise (aus dem ChemicalBook-Protokoll):

1. Füllen Sie in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) ein vorgetrocknetes Reaktionsgefäß mit Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M in THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) bei Raumtemperatur.

2. 4-Brom-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazol (1,00 g, 4,56 mmol) langsam tropfenweise zur gerührten Lösung hinzufügen.

3..Rühren Sie die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, um einen vollständigen Metall-Halogen-Austausch sicherzustellen.

4. Kühlen Sie die Reaktionsmischung auf –20 °C ab.

5. 2-Methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (1,73 g, 10,95 mmol) über eine Spritze hinzufügen.

6. Erwärmen Sie die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur und rühren Sie weitere 2 Stunden lang.

7. Löschen Sie die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (15 ml). Es bildet sich ein weißer Niederschlag.

8. Verdünnen Sie die Mischung mit zusätzlichem Wasser (20 ml) und extrahieren Sie mit Hexan (2 × 140 ml).

9. Die organischen Phasen vereinigen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung waschen.

10. Trocknen Sie die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrieren Sie und konzentrieren Sie das Filtrat unter reduziertem Druck.

FAQ

F1: Ist 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol dasselbe wie Baricitinib?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol ist ein Boronsäureester-Zwischenprodukt, das bei der Synthese von Baricitinib (Olumiant®) verwendet wird, nicht der endgültige Wirkstoff. Baricitinib ist die fertige Arzneimittelsubstanz, die nach Suzuki-Kreuzkupplung, Entschützung der EE-Gruppe und weiteren Funktionalisierungsschritten entsteht.

F2: Ist diese Verbindung für den menschlichen Verzehr bestimmt?

A: Nr. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol wird als chemisches Zwischenprodukt und analytischer Referenzstandard nur für Forschungs- und pharmazeutische Produktionszwecke geliefert. Es ist nicht für den menschlichen Verzehr, die therapeutische Verabreichung oder In-vivo-Anwendungen bestimmt.

Anwendungsszenarien

1.Baricitinib API Intermediate

Als zentraler Boronsäureester-Baustein nimmt diese Verbindung an der Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion teil, bei der die Pyrazol-Seitenkette auf dem Baricitinib-Kern installiert wird. Generikahersteller und CMOs benötigen konsistentes, hochreines Material, um die API-Äquivalenz und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sicherzustellen.

2.Baricitinib Impurity 24 Referenzstandard

Bei dieser Verbindung handelt es sich um die Bezeichnung Baricitinib Impurity 24. Analyselabore, CROs und Generikahersteller verwenden sie als zertifizierten Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrolltests (QC), Studien zum forcierten Abbau, ANDA-Einreichung und kommerzielle Produktion von Baricitinib.

3.Pyrazol-4-Boronsäure-Pinakolester-Gerüst

Der Boronsäureester an der 4-Position ermöglicht die Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung mit Aryl- und Heteroarylhalogeniden zur Erzeugung verschiedener 4-substituierter Pyrazolderivate. Dieses Gerüst wird zum Aufbau von Verbindungsbibliotheken verwendet, die auf JAK-Kinasen und andere Pyrazol-bindende Enzyme abzielen.

4.Suzuki-Miyaura-Kreuzkopplungsmethodik

Die Verbindung dient als Modellsubstrat für die Entwicklung und Optimierung von Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsbedingungen – einschließlich Katalysator-Screening (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), Basenoptimierung (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) und Lösungsmittelauswahl (Dioxan/Wasser, THF/Wasser, DMF).

5.EE-Schutzgruppenchemie

Die 1-(1-Ethoxyethyl)-Gruppe bietet eine Fallstudie für orthogonale Schutzgruppenstrategien in der heterozyklischen Chemie. Forscher verwenden diese Verbindung, um die selektive EE-Entschützung unter milden sauren Bedingungen in Gegenwart einer basenstabilen Bpin-Funktionalität zu demonstrieren.

6.ANDA/NDA-Unterstützung bei der Einreichung behördlicher Auflagen

Für Generikahersteller, die ANDA für Baricitinib einreichen, ist dieser Verunreinigungsreferenzstandard ein wichtiger Bestandteil des Validierungspakets für analytische Methoden – er wird bei Systemeignungstests, Spezifitätsstudien und Verunreinigungsprofilen als Teil der ICH Q2(R1)-konformen Methodenvalidierung verwendet.

7. Entwicklung und Validierung analytischer Methoden

Wird zur Entwicklung, Validierung und Übertragung von HPLC- und UPLC-Methoden für den Wirkstoff und das Arzneimittelprodukt Baricitinib verwendet. Unterstützt Selektivitätsbewertung, LOD/LOQ-Bestimmung, Genauigkeits- und Präzisionsstudien sowie Robustheitstests.

8. Studien zur erzwungenen Degradation

Wird als Verunreinigungsmarker in Studien zum erzwungenen Abbau (oxidative, thermische, photolytische, hydrolytische und basische/saure Stressbedingungen) verwendet, um die Bildung prozessbedingter Verunreinigungen zu überwachen und die Stabilitätsanzeigekraft analytischer Methoden für Baricitinib-Formulierungen zu bestätigen.

9. Prozessentwicklung und Skalierung

Pharmazeutische Prozesschemiker nutzen dieses Zwischenprodukt zur Reaktionsoptimierung, zur Kartierung von Verunreinigungen und zur Entwicklung skalierbarer kommerzieller Herstellungswege für Baricitinib. Cosperpharm bietet Charakterisierungsdaten und Prozessunterstützung für ein nahtloses Scale-up vom Labor zur Pilotanlage.

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Was auch immer Ihre Anwendung ist – Herstellung von Baricitinib-Zwischenprodukten, Qualifizierung von Referenzstandards für Verunreinigungen oder kundenspezifische Synthese – Cosperpharm ist bereit, Sie mit hochwertigem Material und reaktionsschnellem Service zu unterstützen.