Empfehlung für den Entwicklungs- und Syntheseweg von Brexpiprazol

Einführung

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Brexpiprazol-Tabletten sind ein atypisches Antipsychotikum, das hauptsächlich zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen wie Schizophrenie und bipolarer Störung eingesetzt wird. Es moduliert das Neurotransmitter-Gleichgewicht im Gehirn, um psychiatrische Symptome zu lindern und die Stimmungslage der Patienten zu verbessern. Brexpiprazol wurde ursprünglich gemeinsam von Lundbeck Pharmaceuticals aus Dänemark und Dainichi Pharma aus Japan entwickelt und 2015 von der FDA für die Behandlung von Schizophrenie und als Zusatztherapie bei schweren depressiven Störungen zugelassen. Im Mai 2023 erweiterte die US-amerikanische FDA ihre Indikation um Unruhe bei Alzheimer-Patienten. Am 28. Juni 2024 wurde Brexpiprazol in China zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen. 

CAS-Nummer  913611-97-9

MolekularFormula  C₂₅H₂₇N₃O₂S

MolekularWacht  433.57

ChemischName  7-(4-(4-(Benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)chinolin-2(1H)-on.

 

RetrosynthetischAAnalyse：

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Patentstatus

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Das Kernpatent für Brexiprazol in China (ZL200680011923.0) läuft im April 2026 aus und der Markt wird der Konkurrenz durch Generika ausgesetzt sein. Nach der Zulassung von Brexiprazol für die inländische Vermarktung haben führende Pharmaunternehmen bereits gezielte Strategien zur Gewinnung von Marktanteilen eingeleitet.

 

 

Synthetischer Weg

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（1）Nukleophile Substitution an der Fluorposition

 

（2）Ethylmercaptat und Benzaldehyd reagieren unter Bildung von Benzothiophen (wobei die Mercaptogruppe am α-Kohlenstoff die Aldehydgruppe angreift).

 

(3)BocDie durch einwertiges Kupfer katalysierte Entsäuerungsreaktion, bei der Säure die Boc-Gruppe entfernt.

 

(4)Nukleophile Substitution (Kontrolle der Verunreinigung von Verbindung 7 ist entscheidend)

 

（5）Nukleophile Substitution (Verbindung 5 kann als Ausgangsmaterial ausgewählt werden und erfüllt die ICH-Anforderungen für die Auswahl des Ausgangsmaterials).

 

 

Referenzen

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[1] Wu, C.; Chen, W.; Jiang, D.; Jiang, X.; Shen, J. Eine verbesserte Synthese von 4-(1-Piperazinyl)benzo[b]thiophendihydrochlorid. Org. Prozessres. Entwickler 2015, 19, 555−558.

[2] Goossen, L. J.; Manjolinho, F.; Khan, B.A.; Rodriguez, N. Mikrowellenunterstützte Cu-katalysierte Protodecarboxylierung aromatischer Carbonsäuren. J. Org. Chem. 2009, 74, 2620–2623.

 

 

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