Ponesimod

Ponesimod ist ein S1P-Rezeptormodulator der nächsten Generation, der für die Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose zugelassen ist und eine Alternative zu First-in-Class-Wirkstoffen in dieser Therapiekategorie darstellt. Als Immunmodulator verhindert Ponesimod den Austritt von Lymphozyten aus den Lymphknoten, indem es S1P funktionell antagonisiert₁ Signalübertragung, wodurch die Anzahl der zirkulierenden peripheren Lymphozyten verringert und die Lymphozyteninfiltration in das Zielgewebe begrenzt wird. In präklinischen Studien zeigte Ponesimod Schutz vor Lymphozyten-vermittelten Gewebeentzündungen, verhinderte die Bildung von Ödemen und die Ansammlung entzündlicher Zellen in Modellen mit Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ und reduzierte das Pfotenvolumen und Gelenkentzündungen in Modellen mit adjuvansinduzierter Arthritis. Darüber hinaus wurde Ponesimod zur Behandlung von Psoriasis untersucht, was sein breites Potenzial bei Autoimmun- und Entzündungserkrankungen hervorhebt.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Ponesimod
CAS-Nummer	854107-55-4
Molekulare Formel	C₂₃H₂₅ClN₂O₄S
Molekulargewicht	460,97 g/mol
Aussehen	Hellgelber bis gelber Feststoff
Siedepunkt	658,0 ± 65,0 °C bei 760 Torr
Dichte	1,30 ± 0,1 g/cm³ bei 20 °C
Lagerbedingungen	-20°C

 

MMechanismusOf Action

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Ponesimod ist ein selektiver Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-1 (S1PR1)-Agonist. S1P ist ein intrazelluläres Signalmolekül, das an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt ist, darunter Zellmigration und Überleben. Durch die Bindung an den S1P1-Rezeptor induziert Ponesimod die Rezeptorinternalisierung und hemmt dadurch den Lymphozytenausfluss aus den Lymphknoten. Dieser Effekt reduziert die Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf und begrenzt ihre Wanderung zu Entzündungsherden, was zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei Multipler Sklerose beiträgt.

 

Anwendung

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Ponesimod ist ein orales Medikament, das von Janssen Pharmaceuticals, einem Geschäftsbereich von Johnson & Johnson, entwickelt wurde und 2021 für die Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose (MS) zugelassen wurde.

 

Synthetischer Weg

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Die Synthese von Ponesimod umfasst eine Dreikomponenten-Kupplungsreaktion unter Verwendung von Isothiocyanat 16.1, n-Propylamin und 2-Bromacetylbromid 16.2 zum Aufbau des Thiazolidin-4-on-Kerns 16.3. Die Regioselektivität dieser Cyclisierung hängt stark vom ausgewählten halogenierten Essigsäurederivat ab; in diesem Fall zeigte 2-Bromacetylbromid 16.2 eine hohe Regioselektivität für das gewünschte Produkt 16.3 (Verhältnis 41:1, 16.3:16.4), wohingegen 2-Bromacetamid eine geringere Selektivität aufwies (Verhältnis 1:10, 16.3:16.4). Anschließend wurde eine Aldolkondensation mit dem Aldehyd 16.5 durchgeführt, um Phenol 16.6 zu ergeben, wobei ausgehend vom anfänglichen Isothiocyanat 16.1 insgesamt hohe Ausbeuten erzielt wurden. Der letzte Schritt umfasste die SN2-vermittelte Kupplung des chiralen Chlorpropandiols 16.7 an Phenol 16.6 in Gegenwart einer Base, was zur endgültigen Synthese von Ponesimod führte.

 

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