Dasatinib

Dasatinib ist ein zentraler Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation und zertifizierter Referenzstandard, der häufig bei der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie eingesetzt wird. Als pharmazeutischer Wirkstoff, der als Sprycel® vermarktet wird, ist Dasatinib für Patienten mit einer Imatinib-resistenten oder -intoleranten Erkrankung sowie für neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive CML indiziert. Im Zusammenhang mit der pharmazeutischen Qualitätskontrolle dient Dasatinib als primärer Referenzstandard für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, die Entwicklung analytischer Methoden und behördliche Einreichungen. Dasatinib wird auch durch verschiedene pharmakopöische und nicht-pharmakopöische Verunreinigungsstandards anerkannt, was es für ANDA-Einreichungen und Qualitätskontrolltests für generische Dasatinib-Hersteller unverzichtbar macht. Der Wirkstoff Dasatinib weist bei Lagerung unter empfohlenen Bedingungen eine hervorragende Stabilität auf, wobei Lösungen in DMSO bei –20 °C bis zu 2 Monate stabil sind. Darüber hinaus fungiert Dasatinib als Multi-Target-Inhibitor der Kinasen der BCR-ABL- und SRC-Familie, was die außergewöhnliche therapeutische Vielseitigkeit dieses gut charakterisierten molekularen Gerüsts demonstriert.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Dasatinib
CAS-Nummer	302962-49-8
Molekulare Formel	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Molekulargewicht	488,01 g/mol
Aussehen	Weißes bis cremefarbenes Pulver
Schmelzpunkt	275–286°C
Dichte	1,408 ± 0,06 g/cm³ (vorhergesagt)
pKa	10,94 ± 0,70 (vorhergesagt)
Lagerbedingungen	Trocken verschlossen im Gefrierschrank bei –20 °C lagern

 

Effekte und Funktionen

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Dasatinib ist ein Proteinkinaseinhibitor, der die BCR-ABL-Kinase, Kinasen der SRC-Familie und zahlreiche andere selektive onkogene Kinasen, einschließlich c-KIT, Ephrin (EPH)-Rezeptorkinasen und PDGF, hemmtβ Rezeptoren. Es ist in erster Linie für die klinische Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder akuten Transformationsphase (akute promyelozytische und akute lymphoblastische Transformationen) indiziert, die gegenüber Imatinibmesylat resistent oder intolerant sind.

 

Synthetischer Weg

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Ein Verfahren zur Herstellung von Dasatinib, umfassend die folgenden Schritte：

(1)Herstellung von N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid: Bei Raumtemperatur wurden 1,50 kg 2-Amino-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-5-thiazolamid und 1,11 kg 4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin in einen 50-L-Reaktor gegeben. 13,35 kg Tetrahydrofuran wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffschutz gerührt und dabei auf -5 °C–10 °C gekühlt, wobei die Temperatur innerhalb dieses Bereichs gehalten wurde. Die Zugabe von Natrium-tert.-Butanol (Gesamtmenge: 2,13 kg) erfolgte portionsweise im Abstand von 20–30 Minuten, wobei jede Zugabe 10 % des Gesamtvolumens (maximal 200 g) nicht überschreiten sollte. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1–2 Stunden lang bei –5–10 °C reagieren gelassen und anschließend unter Rühren auf 10–30 °C erhitzt, bis die HPLC-Analyse das nachstehende Verhältnis von 2-Amino-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-5-thiazolamid zu N-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid zeigte 1,5 %. Die Mischung wurde auf –10–10 °C abgekühlt und 4 mol/l Salzsäure wurden tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert auf 6–7 einzustellen. Nach Abschluss wurde 1–2 Stunden lang bei –10–10 °C weitergerührt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einer geeigneten Menge Wasser und Methanol gewaschen und dann im Vakuum bei 50–60 °C getrocknet. Die Verbindung N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazoliformamid wurde in einer Ausbeute von 1,636 kg (74,06 %) erhalten.

 

(2)Herstellung von Dabrafitinib-Rohöl: Bei Raumtemperatur 1,60 kg N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid, erhalten aus Schritt (1), zusammen mit 1,056 kg N-Hydroxyethylpiperazin und 0,432 kg Triethylamin in einen 50-l-Reaktor geben. Geben Sie 5,60 kg N-Methylpyrrolidon hinzu und rühren Sie unter Stickstoffschutz, während Sie die Reaktionsmischung auf 70–75 °C erhitzen. Rühren Sie weiter, bis die HPLC-Analyse zeigt, dass die Konzentration von N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-[[(6-chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid/Dabrafitinib unter 0,5 % fällt. Kühlen Sie die Mischung dann auf 15–30 °C ab, geben Sie 22,4 kg Dichlormethan hinzu und rühren Sie 0,5–1,0 Stunden lang. Filtern Sie den Rückstand; Waschen Sie den resultierenden Filterkuchen mit einer geeigneten Menge Dichlormethan und trocknen Sie ihn 4–6 Stunden lang unter Vakuum bei 50–60 °C. Geben Sie den getrockneten Filterkuchen zurück in den Reaktor, geben Sie 5,60 kg N-Methylpyrrolidon hinzu, erhitzen Sie ihn auf 35–45 °C und rühren Sie, bis eine Auflösung erfolgt. Erneut filtern; Geben Sie das Filtrat in den Reaktor, geben Sie unter Rühren 19,2 kg Dichlormethan hinzu, kühlen Sie es dann auf 15–30 °C ab und rühren Sie 0,5–1,0 Stunden lang. Filtrieren Sie die Mischung, spülen Sie den Filterkuchen mit ausreichend Dichlormethan und trocknen Sie ihn unter Vakuum bei 50–60 °C, um 1,9 kg Dabrafitinib-Rohöl mit einer Ausbeute von 96 % zu erhalten.

 

 

(3)Raffiniertes Dasatinib: 1,90 kg des aus Schritt (2) erhaltenen rohen Dasatinib und 45,0 kg wasserfreies Methanol in den Reaktor geben, umrühren, mit Stickstoff spülen und die Temperatur allmählich auf Rückfluss erhöhen, während 1–2 Stunden lang weiter gerührt wird. Kühlen Sie die Mischung auf 59–63 °C ab, fügen Sie Impfkristalle hinzu und rühren Sie 0,5–1 Stunde lang bei 59–63 °C. Kühlen Sie die Lösung dann gleichmäßig mit einer Geschwindigkeit von 2–5 °C alle 10 Minuten ab, bis die Temperatur 5–10 °C erreicht, und rühren Sie anschließend 0,5–1 Stunde lang bei konstanter Temperatur. Filtern Sie das Produkt; Der resultierende Filterkuchen wird mit einer geeigneten Menge Methanol gewaschen. Der Filterkuchen wird unter Gradientenerwärmung getrocknet: zuerst bei 38–42 °C bis zur Gewichtskonstanz, dann unter Vakuum bei 48–52 °C bis zur Gewichtskonstanz und schließlich unter Vakuum bei 76–80 °C bis zur Gewichtskonstanz, was das endgültige Dasatinib-Produkt von 1,252 kg mit einer Ausbeute von 65,9 % ergibt. Die HPLC-Analyse zeigt einen Verunreinigungsgehalt von unter 0,1 %.

Anwendung

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Dasatinib ist bei chronischer myeloischer Leukämie indiziert, die gegen Behandlungsschemata einschließlich Imatinibmesylat resistent ist oder diese nicht verträgt.

Kontaktieren Sie uns

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