tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat

tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylat (CAS 2212021-61-7), auch bekannt als Orforglipron-Verunreinigung 16, (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester, oder einfach als wichtiges Orforglipron-Zwischenprodukt, ist eine chirale heterozyklische Verbindung, die zu den gehört Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Klasse kondensierter bicyclischer Systeme. Die Summenformel lautet C₂₃H₂₈FN₅O₃ mit einem Molekulargewicht von 441,5 g/mol und wird typischerweise als weißer bis cremefarbener Feststoff mit einer Reinheit von 98–99 % geliefert.

In der medizinischen Chemie ist tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat ein anerkanntes pharmazeutisches Zwischenprodukt bei der Synthese von Orforglipron (LY3502970), einem Erster seiner Klasse, einmal täglich oraler, nicht-peptidischer GLP-1-Rezeptoragonist, entwickelt für die Behandlung von Typ-II-Diabetes und Fettleibigkeit. Durch die Aktivierung des GLP-1-Signalwegs über ein nicht-peptidisches Gerüst ermöglicht tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat den Aufbau der Kernstruktur, die das nachahmt bioaktive Konformation endogener GLP-1-Peptidagonisten. Die Verbindung enthält eine wichtige 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl-Gruppe, die für die Bindung an den GLP-1-Rezeptor mit hoher Affinität und Selektivität entscheidend ist, während die Boc-Schutzgruppe eine kontrollierte Funktionalisierung während der mehrstufigen Synthese ermöglicht.

Bei der pharmazeutischen Qualitätskontrolle wird tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat als Orforglipron-Verunreinigung 16 mit detaillierten Charakterisierungsdaten gemäß den behördlichen Richtlinien (ICH, FDA, EMA). Der Referenzstandard wird für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Anwendungen zur Qualitätskontrolle (QC) und abgekürzte Einreichungen neuer Arzneimittelanträge (ANDA) während der kommerziellen Produktion von Orforglipron verwendet.

In der Prozesschemie dient tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat als Schlüsselbaustein für den Aufbau des Orforglipron-Kerns über eine späte Kopplung und als Ausgangsmaterial Material zur Erstellung von Referenzstandards für Verunreinigungen für behördliche Einreichungen.

Produktparameter

Qualitätssicherung bei Cosperpharm

Jede Charge durchläuft:

● Gaschromatographie (GC) – Reinheit ≥97,0 %

● Nichtwässrige Titration – Reinheit ≥97,0 %

● Brechungsindex – Bestätigungsanalyse

● ¹H-NMR – Strukturverifizierung

● Aussehen – farblose bis hellgelbe bis hellorange klare Flüssigkeit

Ein umfassendes Echtheitszertifikat, ein Sicherheitsdatenblatt (mit vollständigen GHS-Informationen) und ein Ursprungszeugnis liegen jeder Sendung bei.

Synthetischer Weg

Die Synthese von tert-Butyl (S)-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat umfasst den Aufbau des bicyclischen Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Kerns und den Einbau des 2-Oxo-Imidazol-Einheit an der 3-Position.

Allgemeiner Syntheseansatz:

● Pyrazolringbildung – Ein geeignetes Hydrazinderivat (ausgehend von 4-Fluor-3,5-dimethylanilin) ​​wird mit einem β-Ketoester oder einem α,β-ungesättigten Carbonylvorläufer kondensiert, um den Pyrazolring aufzubauen.

● Anellierung des Pyridinrings – Der kondensierte Pyridinring wird durch Cyclisierungsreaktionen gebildet, an denen der Pyrazolkern beteiligt ist, häufig unter Verwendung eines Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Zwischenprodukts.

● Einführung der (4S)-Stereochemie – Asymmetrische Synthese oder chirale Auflösung werden eingesetzt, um die (4S)-absolute Konfiguration am methyltragenden Kohlenstoff festzulegen.

● Einführung der Imidazol-Einheit – Dieser Schritt beinhaltet die Reaktion des Pyrazolopyridin-Zwischenprodukts mit einem Imidazol-Derivat, häufig unter Rückflussbedingungen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Boc-Schutz – Das sekundäre Amin an der 5-Position des Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Kerns wird als sein tert-Butyloxycarbonyl-Derivat mit Boc-Anhydrid ((Boc)₂O) unter basischen Bedingungen (z. B. Triethylamin oder DMAP) geschützt.

● Einführung des 2-Oxo-Imidazols – Der Imidazolring wird dann durch kontrollierte Oxidation oder Cyclisierung mit einer geeigneten Carbonylquelle in die 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl-Gruppe umgewandelt.

Scale-Up der industriellen Produktion

Die industrielle Fertigung folgt in der Regel optimierten Synthesewegen unter Verwendung von Durchflussreaktoren und automatisierten Systemen, um Effizienz, Ausbeute und Sicherheit zu steigern. Der Prozess erfordert eine sorgfältige Kontrolle der Reaktionsparameter, einschließlich Temperatur, Druck und Inertatmosphäre, um eine gleichbleibende Qualität zu erreichen. Das Endprodukt wird durch Umkristallisation oder präparative HPLC gereinigt, um eine Reinheit von ≥98 % zu erreichen.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

F1: Welche Rolle spielt die 2-Oxo-Imidazol-Gruppe in dieser Verbindung?

A: Die 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl-Gruppe an der 3-Position des Pyrazolopyridin-Kerns ist entscheidend für die Bindung an den GLP-1-Rezeptor. Es trägt zu wesentlichen Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen und π-Stapelung innerhalb der orthosterischen Bindungstasche bei und ermöglicht es dem Nicht-Peptid-Agonisten, die bioaktive Konformation endogener GLP-1-Peptide nachzuahmen und eine hohe Rezeptoraffinität und funktionelle Aktivität zu erreichen.

F2: Was sind die wichtigsten spektroskopischen Identifikatoren für diese Verbindung?

A: CAS-Nummer 2212021-61-7, InChI-Schlüssel QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, MDL-Nummer nicht bestimmt, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Diese Identifikatoren erleichtern die einfache Überprüfung der Produktidentität.

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