Bictegravir

Bictegravir ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff (API) bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen und dient als Integrase-Strangtransfer-Inhibitor-Komponente der Einzeltablettentherapie Biktarvy®. Als wirksamer und selektiver Inhibitor der HIV-1-Integrase weist Bictegravir einen IC auf₅₀von 7,5 nM für die Strangtransferaktivität und zeigt starke antivirale Wirkungen im primären CD4⁺ T-Lymphozyten mit einem EC₅₀von 1,5± 0,3 nM. Bictegravir behält seine Wirksamkeit gegen klinische Isolate von HIV-1 mit EC bei₅₀Werte im Bereich von 0,04 bis 1,7 nM in mononukleären Zellen des menschlichen peripheren Blutes. Die lange dissoziative Halbwertszeit der Verbindung vom Integrase-DNA-Komplex trägt zu ihrer hohen Resistenzbarriere bei—Bictegravir zeigt nur einen 2,1-fachen EC₅₀Anstieg gegen die G140S+Q148H-Mutante im Vergleich zum 4,3-fachen für Dolutegravir und über dem 100-fachen für Raltegravir und Elvitegravir. Über seine therapeutische Anwendung hinaus dient Bictegravir als Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, die Erstellung von Verunreinigungsprofilen und Qualitätskontrolltests bei der Herstellung antiretroviraler HIV-Therapien.

 

 Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Bictegravir
CAS-Nummer	1611493-60-7
Molekulare Formel	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Molekulargewicht	449,38 g/mol
Physische Form	Festes Pulver
Aussehen	Weiß bis cremefarbensolide
Schmelzpunkt	>130 °C (Zers.)
Siedepunkt	682,5 ± 55,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1,62 ± 0,1 g/cm³ (vorhergesagt)
Lagerbedingungen	Trocken versiegelt,Im Gefrierschrank bei unter -20 °C lagern

Anwendung

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Bicetilavir (BIC) ist ein Integrase-Kettentransferinhibitor (INSTI) der zweiten Generation, der für den Einsatz in Fixdosis-Therapien mit Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei der HIV-Behandlung zugelassen ist und in vitro eine starke antivirale Aktivität sowohl gegen Wildtypviren als auch gegen arzneimittelresistente Stämme der ersten Generation zeigt.

 

Synthetischer Weg

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Schritt 1: Behandeln Sie 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspendiert in Acetonitril (36 ml) und Essigsäure (4 ml), mit Methansulfonsäure (0,195 ml). Erhitzen Sie die Mischung auf 75 °C. Kühlen Sie die Rohmischung nach 7 Stunden ab und lagern Sie sie drei Tage lang bei –10 °C. Erhitzen Sie die Rohmischung erneut für 2 Stunden auf 75 °C und kühlen Sie sie dann ab, bevor Sie sie im nächsten Schritt ohne Reinigung verwenden.

 

Schritt 2: Rohe 1-(2,2-Dihydroxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure (16,8 ml aus der Rohmischung von Schritt 1, etwa 4 mmol) mit (1S,3R)-3-Aminocyclopentanol (0,809 g, 8 mmol) mischen und mit Acetonitril verdünnen (16,8 ml) und mit Kaliumcarbonat (0,553 g, 4 mmol) behandeln. Erhitzen Sie die Reaktionsmischung auf 85 °C, rühren Sie 15 Minuten lang, kühlen Sie sie auf Raumtemperatur ab und rühren Sie 16 Stunden lang weiter. Fügen Sie HCl (50 ml, 0,2 M) hinzu und extrahieren Sie die klare gelbe Lösung dreimal mit Dichlormethan. Trocknen Sie die vereinigten organischen Schichten mit Natriumsulfat, filtrieren Sie und konzentrieren Sie sie, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt aus Dichlormethan/Hexan ausfällen, um das gewünschte Zwischenprodukt 15-B als hellbeiges Pulver zu erhalten.

Schritt 3: Verbindung 15-B (38 mg, 0,12 mmol) in 1 ml Acetonitril auflösen, 2,4,6-Trifluorbenzylamin (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) hinzufügen und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren Stunden. Die LC-MS-Analyse bestätigte anschließend den vollständigen Verbrauch der Verbindung 15-B und die Bildung des Zwischenprodukts 45-A. Fahren Sie mit der Reaktionsmischung mit dem nächsten Schritt fort.

 

Schritt 4: Fügen Sie MgBr₂ (55 mg, 0,30 mmol) zu der rohen Reaktionsmischung hinzu, die Sie im vorherigen Schritt erhalten haben. Rühren Sie die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 50 °C, säuern Sie sie mit einer 10 %igen wässrigen HCl-Lösung an, trennen Sie die Phasen in eine wässrige Phase und eine Dichlormethanphase und extrahieren Sie die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und durch HPLC unter Verwendung von ACN/H₂O mit 0,1 % TFA als mobiler Phase gereinigt, was Verbindung 45, Brigetiravir, ergibt.

 

PharmakologischAAktion

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Bicetilavir wird hauptsächlich durch Oxidation durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und Glucuronidierung durch UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) aus der Leber eliminiert. Aufgrund der deutlich verringerten Serumexposition von Bicetilavir sollten daher starke Induktoren von UGT1A1 und CYP3A4 (z. B. Rifamycin/Antikonvulsiva) vermieden werden. Eine Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen kann die Absorption verringern; Ansonsten sind Arzneimittelwechselwirkungen selten.

 

NeuAAnti-AIDSDTeppiche

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Bictegravir (BIC) ist ein neuartiger Integrasehemmer und einer der Bestandteile des innovativen Arzneimittels Biktarvy von Gilead Sciences. Biktarvy wurde am 7. Februar 2018 in den Vereinigten Staaten und am 20. Juni 2018 in der Europäischen Union zugelassen, wobei seine Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Phase-III-Studien nachgewiesen wurde. Heute ist die internationale HIV-Behandlung vollständig in die Ära der „Integrase-Inhibitoren“ eingetreten.

 

Am 9. August 2020 wurde die von Gilead Sciences entwickelte und hergestellte Drei-in-Eins-Tablettenformulierung Biktarvy (Bicentel) vorgestellt, die den Integrase-Kettentransfer-Inhibitor (INSTI) des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) Bicitavir sowie zwei HIV-1-Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) – Emtricitabin (FTC) und Tenofoviralafenamid – enthält (TAF) – erhielt die Marktzulassung von der National Medical Products Administration.

 

Bicagenevir-Tabletten können als Ersttherapie für erwachsene HIV-1-infizierte Personen oder als Ersatztherapie bei zuvor behandelten Patienten verwendet werden, die über mehr als drei Monate hinweg eine virologische Unterdrückung (HIV-RNA <50 Kopien/ml) erreicht haben, ohne dass eine Behandlung fehlgeschlagen ist und keine Resistenzmutationen im Zusammenhang mit den Komponenten von BIC/FTC/TAF vorliegen. Bicagenevir-Tabletten stellen eine ideale Wahl für HIV-infizierte Personen dar, da sie eine schnelle Behandlung einleiten, eine starke Virussuppression bewirken, höhere Resistenzbarrieren bieten, eine überlegene Langzeitsicherheit aufweisen, minimale Arzneimittelwechselwirkungen aufweisen und bequem in der Verabreichung sind.

 

Bicentel-Tabletten erhielten im Februar 2018 die FDA-Zulassung und waren die ersten, die in den USA auf den Markt kamen. Nur 18 Monate später brachte Gilead Sciences Bicentel-Tabletten zu Chemicalbook China und brachte damit Chinas HIV-Behandlung umfassend in Einklang mit den fortschrittlichsten Therapieplänen der Welt, was chinesischen HIV-infizierten Menschen zugute kam und ein weiteres leistungsstarkes Instrument für Chinas AIDS-Präventions- und -Kontrollbemühungen bereitstellte!

 

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