Lenvatinibmesylat

Lenvatinib-Mesylat (E7080-Mesylat) ist ein First-Line-Antikrebsmittel, das für die Behandlung von inoperablem hepatozellulärem Karzinom, Schilddrüsenkrebs und metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen ist. Als oraler Multikinase-Inhibitor zielt Lenvatinibmesylat auf VEGFR1 ab–3, FGFR1–4, PDGFRαund andere Rezeptortyrosinkinasen, die an der Tumorangiogenese und -proliferation beteiligt sind. Lenvatinibmesylat wurde auch als Orphan Drug zur Behandlung verschiedener Arten von Schilddrüsenkrebs ausgewiesen, die nicht auf Radiojod ansprechen. In der pharmazeutischen Qualitätskontrolle werden Lenvatinib-Mesylat-Referenzstandards für analytische Methodenentwicklung, Methodenvalidierung (AMV) und Qualitätskontrollanwendungen (QC) verwendet. Die gegabelten Wasserstoffbrückenbindungen zwischen benachbarten Harnstoffgruppen in der Molekülstruktur von Lenvatinib-Mesylat tragen zu seinen einzigartigen physikalisch-chemischen Eigenschaften bei.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Lenvatinibmesylat
CAS-Nummer	857890-39-2
Molekulare Formel	C₂₂H₂₃ClN₄O₇S
Molekulargewicht	522,96 g/mol
Schmelzpunkt	>220 °C (Zers.)
Aussehen	Weiß bis cremefarbensolide
Lagerbedingungen	–20 °C Gefrierschrank

 

Anwendung

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Lenvatinib-Mesylat ist ein Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitor, der therapeutische Wirkungen gegen verschiedene Krebsarten haben kann. Eisai führt daher weitere Studien zur Wirksamkeit von Lenvatinib bei anderen bösartigen Erkrankungen durch, darunter hepatozelluläres Karzinom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Melanom, Brustkrebs, Lymphom und Eierstockkrebs. Laut PharmaDex-Datenabruf gibt es 62 klinische Studien zu Lenvatinib. Im Juli 2017 reichte Eisai sowohl bei der US-amerikanischen FDA als auch bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur einen Antrag auf Zulassung von Lenvatinib als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom ein. Klinische Studien haben gezeigt, dass Lenvatinib im Vergleich zum aktuellen Standardwirkstoff Sorafenib bei der Behandlung von Leberzellkarzinomen im mittleren bis fortgeschrittenen Stadium eine überlegene Wirksamkeit zeigt.

 

Bioaktivität

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Lenvatinib-Mesylat (E7080) ist ein synthetischer, oral wirksamer Inhibitor von Tyrosinkinasen, der auf Rezeptoren für vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFR1–3), Rezeptoren für Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFR1–4), Rezeptoren für aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktoren (PDGFRα), Stammzellfaktor-Rezeptoren (Kit/c-Kit) und umgelagerte Rezeptortyrosinkinase (RET/c-RET) abzielt. Lenvatinibmesylat weist eine starke Antitumoraktivität auf.

 

Synthetischer Weg

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＋→

Synthese von 4-[3-Chlor-4-(cyclopropylamino-carbonyl)amino-phenoxy]-7-methoxy-6-chinolinformamidmethansulfonat. Lösen Sie bei 20 °C bis 35 °C 4-[3-Chlor-4-(cyclopropylamino-carbonyl)amino-phenoxy]-7-methoxy-6-chinolinformamid (23,0 kg) in einer Mischung aus Methansulfonsäure (5,44 kg) und Essigsäure (150 l). Geben Sie Methansulfonsäure (777 g) zur Lösung hinzu, filtrieren Sie bei 35 °C oder weniger und waschen Sie das Filtrat mit Essigsäure (11,5 l). Stellen Sie die Filtrattemperatur auf 25–45 °C ein, geben Sie 1-Propanol (46,0 l) und Impfkristalle (230 g) hinzu und geben Sie dann nach und nach 1-Propanol (161 l) und 23 %iges Isopropylacetat (115 l) hinzu. Kühlen Sie die Mischung auf 15–25 °C ab, filtrieren Sie, um Kristalle zu sammeln, und waschen Sie sie mit einer Mischung aus 1-Propanol und Isopropylacetat (1-Propanol-Konzentration: 33 Vol./Vol. %). Mischen Sie die feuchten Kristalle mit Ethanol (173 l) und rühren Sie 3 Stunden lang bei 20 °C–60 °C. Filtrieren, um Kristalle zu erhalten, mit Ethanol waschen und unter reduziertem Druck bei 80 °C oder niedriger trocknen, was 4-[3-Chlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-chinolinformamidmethansulfonat (27,5 kg, Ausbeute: 94 %) ergibt.

 

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