Nintedanib

Nintedanib ist ein niedermolekularer Kinase-Inhibitor-API, der die Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose und anderen fibrotischen Erkrankungen revolutioniert hat. Als wirksamer Inhibitor mehrerer Rezeptortyrosinkinasen zielt Nintedanib auf die VEGFR-, FGFR- und PDGFR-Signalwege ab, die die Schlüsselfaktoren für Fibrose und Angiogenese sind. Das charakteristische Oxindol-Gerüst von Nintedanib ermöglicht die gleichzeitige Hemmung dieser pro-fibrotischen und pro-angiogenen Signalwege und bietet so einen zielgerichteten Ansatz zur Krankheitsmodifikation. Bei der pharmazeutischen Herstellung erfordert Nintedanib eine strenge Qualitätskontrolle, um die Konsistenz von Charge zu Charge und die therapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. Der Syntheseweg zu Nintedanib umfasst den Aufbau des Oxindolkerns und die anschließende Funktionalisierung mit den Piperazin- und Anilinsubstituenten. Für Generikahersteller und Forschungseinrichtungen stellt Nintedanib sowohl einen hochwertigen therapeutischen Wirkstoff als auch einen Wirkstoff von erheblichem Interesse für die Erforschung fibrotischer Erkrankungen dar. Als erste gezielte Therapie für IPF mit klinisch nachgewiesener Wirksamkeit bei der Verringerung des Lungenfunktionsverlusts hat Nintedanib einen neuen Behandlungsstandard bei Lungenfibrose etabliert.

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Nintedanib
CAS-Nummer	656247-17-5
Molekulare Formel	C₃₁H₃₃N₅O₄
Molekulargewicht	539.64
Schmelzpunkt	>237 °C (Zers.)
Siedepunkt	742,2 ± 60,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1,284 ± 0,06 g/cm³ (vorhergesagt)
pKa	11,06 ± 0,20 (vorhergesagt)
Aussehen	Lhellgelb bis hellgrün solide
Löslichkeit	DMSO (leicht), Methanol (leicht)
Lagerbedingungen	Kühlschrank

Anwendung

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Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der von Boehringer Ingelheim speziell für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) entwickelt wurde [1]. Es ist die erste zielgerichtete Therapie für IPF, die konsistente klinische Beweise dafür liefert, dass sie den jährlichen Rückgang der Lungenfunktion deutlich reduziert (um bis zu 50 %) und dadurch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Das Medikament blockiert gleichzeitig drei Schlüsselrezeptoren: den Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR1–3) und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR1–3).

 

PharmakologischAAktion

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Nintedanib zielt auf die Rezeptoren des thrombozytenbasierten Wachstumsfaktors (PDGFα und β), die Rezeptoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFR1–3) und die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR1–3; Chemicalbook) ab. Es bindet kompetitiv an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstellen dieser Rezeptoren, blockiert dadurch die Signalwege, die am Fortschreiten der Fibrose beteiligt sind, hemmt die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten und verlangsamt letztendlich das Fortschreiten der Erkrankung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF).

 

Bioaktivität

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Nintedanib (BIBF 1120, Intedanib, Vargatef, Ofev) ist ein wirksamer dreifacher vaskulärer Kinase-Inhibitor, der auf VEGFR1/2/3, FGFR1/2/3 und PDGFRα/β abzielt. In zellfreien Tests betrugen die IC50-Werte 34 nM/13 nM/13 nM, 69 nM/37 nM/108 nM bzw. 59 nM/65 nM. Klinische Phase-3-Studie.

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