Der weltweit erste topische JAK-Hemmer zur Behandlung von „Handekzemen“ – Delgocitinib-Creme

2026-07-14 0 Hinterlassen Sie mir eine Nachricht

Parameter

CAS	1263774-59-9
MolekularFormula	C₁₆H₁₈N₆O
MolekularWacht	310.35
Dichte	1.41±0,1 g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Lagerbedingungen	Bei -20 lagern℃

Einführung

Delgocitinib-Creme ist ein innovativer, nichtsteroidaler, topischer Pan-Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor für Erwachsene mit chronischer Hepatitis E (CHE).

Dieses Medikament hemmt spezifisch die Aktivität von JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2 (TYK2), indem es den JAK-STAT-Signalweg blockiert und dadurch verschiedene Entzündungsreaktionen unterdrückt, die eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese und den nachfolgenden Exazerbationen der chronischen Hepatitis E (CHE) spielen.

Zuvor war Delgocitinib in der Europäischen Union, im Vereinigten Königreich, in der Schweiz und in den Vereinigten Arabischen Emiraten für die Behandlung von mittelschwerem bis schwerem chronischem Exophthalmus (CHE) zugelassen und ist in Ländern wie Deutschland, der Schweiz, dem Vereinigten Königreich und den Vereinigten Arabischen Emiraten erhältlich.

Synthetischer Weg

Bromolacton 128 reagiert mit Benzylamin über eine SN2-Reaktion unter Bildungα-Aminolacton 129. Aminolacton 129 wird dann mit optisch reinem Acylchlorid 131 (hergestellt durch Behandlung mit handelsüblicher Säure 130 und Sulfonylchlorid) acyliert, um Lacton 132 zu ergeben. Lacton 132 wird mit LHMDS behandelt, um ein Enolanion zu erzeugen. Dieses Enol-Anion durchläuft eine SN2-Substitutionsreaktion, um das Chloratom zu entfernen, wodurch Spirolacton 133 mit einer Diastereoselektivität von 98:2 und einer Enantioselektivität von 96 % entsteht. Derγ-Kohlenstoff von Spirolacton 133 wird durch Kaliumphosphatanhydrid angegriffen, wodurch der Lactonring geöffnet wird; Die resultierende Carbonsäure reagiert mit Ethyliodid unter Bildung eines Ethylesters. Anschließend wird durch Behandlung mit Diethylentriamin die Anhydridgruppe freigesetzt, wodurch ein freies Amin entsteht, das über das entsprechende Ethylester-Zwischenprodukt unter Bildung von Spiroamid 134 cyclisiert. Die Carbonylgruppe im Spiroamid 134 wird mit Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in Tetrahydrofuran (THF) reduziert, um Diamin 135 zu erhalten, das als Succinat mit einer Ausbeute von 86 % kristallisiert. Diamin 135 geht eine SNAr-Reaktion mit Chlorpyrimidinopyrrol ein. Die Benzylschutzgruppe wird durch katalytische Hydrierung entfernt, was insgesamt das Amin 137 mit einer Gesamtausbeute von 92 % ergibt. Aminolacton 137 wird dann mit Cyanoacetapyrazol amidiert. Das resultierende Produkt wird in n-Butanol unter Zugabe von 3 Gew.-% BHT (Butylhydroxytoluol) als Antioxidans umkristallisiert, wodurch das Endprodukt Digotinib in einer Ausbeute von 86 % entsteht, wobei sowohl die Enantiomerenreinheit (ee) als auch die Diastereoselektivität (de) 99 % übersteigen.

Therapeutische Wirksamkeit

Die FDA-Zulassung basierte auf zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen (VERSUCH 1 und VERSUCH 2), an denen insgesamt 960 erwachsene Patienten mit mittelschwerem bis schwerem chronischem Nebennierenhyperaldosteronismus (CHE) teilnahmen, die schlecht auf topische Kortikosteroide ansprachen oder für diese nicht geeignet waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 16 die globale Beurteilung der erfolgreichen Behandlung chronischer Handekzeme (IGA-CHE) durch den Prüfer erreichten, definiert als ein Wert von 0 (vollständige Abheilung) oder 1 (nahezu vollständige Abheilung) mit einer Verbesserung von mindestens 2 Punkten gegenüber dem Ausgangswert.

Die Ergebnisse zeigten, dass in VERSUCH 1 und 2 20 % bzw. 29 % der Patienten in der Delgocitinib-Gruppe IGA-CHE TS erreichten, verglichen mit 10 % bzw. 7 % in der Placebogruppe.

Darüber hinaus zeigte die Delgocitinib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe deutlich bessere Verbesserungen der Pruritus- und Schmerzwerte im Hand Eczema Symptoms Diary (HESD).

Sicherheit

Was die Sicherheit betrifft, umfassen die mit Delgocitinib verbundenen Nebenwirkungen lokale Reaktionen (wie Schmerzen, Kribbeln, Juckreiz und Erythem), bakterielle Hautinfektionen (z. B. Fingerzellulitis und Paronychie) und Leukopenie.

In klinischen Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der Delgocitinib-Gruppe geringer und vergleichbar mit der Inzidenz in der Placebo-Gruppe. Die FDA empfiehlt, die gleichzeitige Anwendung von Delgocitinib mit anderen JAK-Inhibitoren oder starken Immunsuppressiva während der Behandlung zu vermeiden, und betont, wie wichtig es ist, Infektionsrisiken und das Auftreten von nicht-melanozytärem Hautkrebs zu überwachen.