Tolvaptan

Tolvaptan ist ein selektiver Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung von euvolämischer und hypervolämischer Hyponatriämie und zur Verlangsamung des Fortschreitens der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) zugelassen ist. Tolvaptan wirkt, indem es die Bindung von Vasopressin an V2-Rezeptoren im Nierensammelrohr blockiert, wodurch die Wasserreabsorption verringert und die Aquarese gefördert wird. Tolvaptan ist unter den Markennamen Samsca® gegen Hyponatriämie und Jinarc® gegen ADPKD erhältlich. Tolvaptan wurde ausführlich auf seine Rolle bei der Modulation der Funktion des antidiuretischen Hormonrezeptors und seine Auswirkungen auf die Aktivität des Aquaporinkanals und die osmotische Regulierung untersucht. Die Verbindung ist eine razemische Mischung (1:1-Mischung aus R- und S-Enantiomeren) mit einem Molekulargewicht von 448,94 g/mol und einem Schmelzpunkt von 219–222 °C.

Produktparameter

PharmakologischAAktion

Vasopressin ist das wichtigste Hormon zur Regulierung des Wasserhaushalts im menschlichen Körper und seine Sekretion wird durch Osmorezeptoren und Barorezeptoren reguliert. Tolvaptan, ein Benzazepin-Derivat, hat eine Affinität zu V2-Rezeptoren, die mehr als 29-mal so hoch ist wie die zu V1a-Rezeptoren und 1,8-mal so groß wie die von natürlichem Arginin-Vasopressin. Tolvaptan bindet an V2-Rezeptoren im Sammelrohr und blockiert deren Aktivität, wodurch sich AQP2 von der Innenmembran löst und seine Expression verringert, wodurch die V2-Rezeptor-vermittelte renale Wasserrückresorption gehemmt wird; Es erhöht die Ausscheidung von freiem Wasser im Urin, verringert die Wasserretention, verringert die Volumenbelastung, beeinflusst die Elektrolyte nicht und stellt den Natriumionenspiegel wieder her. es hemmt die Produktion und Ansammlung von cAMP, erhöht die Konzentration von Natriumionen im Plasma und hilft, überschüssiges Wasser aus dem Urin auszuscheiden; Der therapeutische Mechanismus von Tolvaptan bei polyzystischer Nierenerkrankung: Es hemmt die Anreicherung von cAMP in polyzystischen Nierenzellen und unterdrückt das Zystenwachstum, indem es die Sekretion von Zystenflüssigkeit und damit die Proliferation von Zellen der Schleimhaut verringert.

Synthetischer Weg

Unter Verwendung der Verbindung Methyl-2-amino-5-chlorbenzoat als Ausgangsmaterial durchläuft Methyl-2-amino-5-chlorbenzoat eine Aminogruppenschutzreaktion mit p-Toluolsulfonsäure und reagiert dann mit Ethylbrombutyrat unter Bildung von Verbindung 2. Verbindung 2 unterliegt einer Dieckmann-Kondensation und Cyclisierung, um den Stammring 3 von Benzazepin zu bilden. Verbindung 3 entfernt die Ethylcarboxylatgruppe unter sauren Bedingungen, um Verbindung 4 zu erhalten, und Verbindung 4 entfernt die p-Toluolsulfonyl-Schutzgruppe in einer Polyphosphorsäurelösung, um Verbindung 5 zu bilden. Verbindung 5 ist ein Schlüsselzwischenprodukt von Tolvaptan. Geben Sie Verbindung 5 und Triethylamin in Dichlormethan, geben Sie langsam tropfenweise 2-Methyl-4-nitrobenzoylchlorid hinzu und trennen Sie es durch eine Kieselgel-Chromatographiesäule, um Zwischenprodukt 6 zu erhalten. Verbindung 6 durchläuft bei Raumtemperatur eine Hydrierungsreduktionsreaktion mit Platindioxid, gefolgt von einer Nachbehandlung und Konzentration. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Chromatographiesäule abgetrennt, um Zwischenprodukt 7 zu erhalten. Wiederholen Sie den Vorgang des fünften Schritts, um Verbindung 8 zu erhalten. Geben Sie Zwischenprodukt 8 zu Methanol, fügen Sie für die Reduktionsreaktion bei Raumtemperatur portionsweise Natriumborhydrid hinzu, extrahieren Sie mit Chloroform und konzentrieren Sie es, kristallisieren Sie dann mit wasserfreiem Methanol-wasserfreiem Ether um, um das Produkt Tolvaptan zu erhalten.

Bioaktivität

Tolvaptan (OPC-41061) ist ein selektiver, kompetitiver Arginin-Vasopressin-Rezeptor-2-Antagonist, der die AVP-induzierte Blutplättchenaggregation mit einem IC50 von 1,28 µM hemmt.

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