((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat)

((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315) ist ein synthetisches ionisierbares Aminolipid, das eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Lipid-Nanopartikeln (LNPs) für die mRNA-Impfstoffabgabe spielt. Als Bestandteil des Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffs sorgt ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) für eine effiziente Impfstoffzusammensetzung, schützt die mRNA vor vorzeitigem Abbau und fördert die Freisetzung der Nukleinsäure in das Zytoplasma zur weiteren Verarbeitung nach der Endozytose. Strukturell weist ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) vier verzweigte gesättigte Alkylschwänze auf, die über biologisch abbaubare Esterbindungen mit einer zentralen ionisierbaren Aminkopfgruppe verbunden sind, was ihm eine kegelförmige Molekülgeometrie verleiht, die die Destabilisierung der endosomalen Membran erleichtert. In LNP-Formulierungen wird ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) mit DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid (ALC-0159) in einem Molverhältnis von 46,3:9,4:42,7:1,6 kombiniert, um den kommerziellen Impfstoff herzustellen.

Produktparameter

Produktvorteile

1. Klinisch erprobte LNP-Komponente

((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) ist eines von nur drei ionisierbaren kationischen Lipiden, die derzeit in klinisch zugelassenen RNA-Therapeutika enthalten sind, und dient als funktionelle ionisierbare Lipidkomponente des Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS-CoV-2-mRNA-Impfstoffs. Seine nachgewiesene Sicherheit und Wirksamkeit in Milliarden verabreichter Dosen bestätigen seine Leistung bei der mRNA-Verabreichung.

2. pH-responsive Ladungsumschaltung für endosomales Entweichen

Die tertiäre Amin-Kopfgruppe in ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) ist bei physiologischem pH-Wert neutral, was die unspezifische Toxizität minimiert, wird jedoch in sauren Endosomen positiv geladen (pH ~5,0–6,5). Diese pH-abhängige Protonierung löst eine Destabilisierung der endosomalen Membran aus und ermöglicht so eine effiziente zytosolische Freisetzung eingekapselter Nukleinsäure-Nutzlasten.

3. Kegelförmige Geometrie für die Bildung einer Nicht-Doppelschicht-Phase

Die vier verzweigten gesättigten Alkylschwänze, die über Esterbindungen mit einer zentralen ionisierbaren Aminkopfgruppe in ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) verbunden sind, erzeugen eine kegelförmige Molekülgeometrie. Diese Form fördert die Bildung inverser hexagonaler (H₂) Phasen innerhalb endosomaler Membranen – ein Strukturmerkmal, das direkt mit einer verbesserten endosomalen Flucht- und Transfektionskraft zusammenhängt.

4. Vielseitige Plattform zur Bereitstellung von Nukleinsäuren

Über SARS-CoV-2-Impfstoffe hinaus wurde ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) erfolgreich in präklinischen Studien für Influenza-mRNA-Impfstoffe, personalisierte Krebsimpfstoffe und Gentherapieanwendungen eingesetzt. Seine validierte Leistung bei verschiedenen Nukleinsäure-Nutzlasten (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) macht es zu einem bevorzugten ionisierbaren Lipid für LNP-Therapeutika der nächsten Generation.

5. Umfassende Qualitätsdokumentation für behördliche Einreichungen

Cosperpharm liefert ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) mit vollständiger analytischer Charakterisierung – einschließlich HPLC-Reinheit, ¹H-NMR, MS, Wassergehalt und Restlösungsmittelanalyse. Zur Unterstützung Ihrer IND-, NDA- oder ANDA-Einreichungen stehen DMF-fähige Dokumentationspakete, Stabilitätszusammenfassungen und benutzerdefinierte Qualitätsvereinbarungen zur Verfügung.

Synthetischer Weg

Vereinfachte zweistufige Synthese

Die Synthese von ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315) wurde in der Literatur beschrieben und kürzlich wurde eine vereinfachte zweistufige Route für eine wirtschaftliche Herstellung vorgeschlagen.

Schritt 1 – Alkylierung (Kondensation):

2-Hexyldecansäure wird mit einem vierfachen Überschuss an 1,6-Dibromhexan in DMF in Gegenwart von Kali (K₂CO₃) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Kondensationsreaktionsprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit 85 % Ausbeute isoliert. Die Dibromhexan-Rückgewinnungsrate beträgt 52 %.

Schritt 2 – Reduktive Aminierung:

Das Bromalkylester-Zwischenprodukt wird dann mit 4-Aminobutanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels (z. B. Natriumtriacetoxyborhydrid) umgesetzt, um die endgültige tertiäre Aminstruktur zu bilden. Das Zielprodukt wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Methanolgradienten in Methylenchlorid gereinigt, um ALC-0315 zu ergeben.

Qualitätssicherung bei Cosperpharm

Jede Charge durchläuft:

● Gaschromatographie (GC) – Reinheit ≥97,0 %

● Nichtwässrige Titration – Reinheit ≥97,0 %

● Brechungsindex – Bestätigungsanalyse

● ¹H-NMR – Strukturverifizierung

● Aussehen – farblose bis hellgelbe bis hellorange klare Flüssigkeit

Ein umfassendes Echtheitszertifikat, ein Sicherheitsdatenblatt (mit vollständigen GHS-Informationen) und ein Ursprungszeugnis liegen jeder Sendung bei.

Kontaktieren Sie uns

Sind Sie bereit, Ihren Vorrat an ALC-0315 für die Entwicklung oder kommerzielle Herstellung von mRNA-Impfstoffen zu sichern? Cosperpharm liefert gleichbleibende Qualität, regulierungsgerechte Dokumentation und flexible Mengen von der Forschung und Entwicklung bis zum kommerziellen Maßstab. Kontaktieren Sie noch heute unser Team, um Ihre Anforderungen zu besprechen, ein Angebot anzufordern oder eine technische Beratung zu vereinbaren.