1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan

1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese bifunktioneller Chelatbildner, die vom Cyclen-Makrozyklus abgeleitet sind. Durch die Vorinstallation von zwei geschützten Acetatarmen in einer trans-Geometrie ermöglicht 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan Chemikern die kontrollierte Einführung unterschiedlicher Substituenten an den verbleibenden 4- und 10-Positionen und ermöglicht so die Konstruktion asymmetrischer DOTA-ähnlicher Liganden (DOTA = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure). Dieser regioselektive Ansatz wird häufig bei der Herstellung gezielter MRT-Kontrastmittel, Radiometallkomplexen für die PET- und SPECT-Bildgebung sowie lumineszierender Lanthanidsonden genutzt, bei denen ein oder zwei Arme des Cyclen-Gerüsts an einen Targeting-Vektor oder Fluorophor konjugiert werden müssen, während die verbleibenden Arme das Metallion koordinieren. 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan ist im Handel von mehreren Chemikalienlieferanten erhältlich und wird routinemäßig in akademischen und industriellen Forschungslabors verwendet, die metallbasierte Diagnostika und Therapeutika entwickeln. Da die tert-Butyl-Schutzgruppen von 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan mit TFA oder HCl in organischen Lösungsmitteln sauber entfernt werden, lässt sich die Verbindung nahtlos in Standard-Festphasen- und Lösungsphasen-Syntheseprotokolle für von Cyclen abgeleitete Chelatoren integrieren.

Produktparameter

Synthetischer Weg

Schritt 1: Herstellung von 1,4,7,10-Tetrazetocyclododecan-1,7-dicarbonsäuredibenzylester.

Natriumhydrogenphosphat (14,0 g, 98,6 mmol) wurde zu einer Lösung von Wheelringtanningin (5,00 g, 29,0 mmol) in H₂O-1,4-Dioxan (50:20 v/v, 70 ml) gegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure (Wasserlösung, 12 M) auf 2,5 eingestellt. Bei Raumtemperatur wurde 2 Stunden lang Benzylchlorformiat (10,0 ml, 70,1 mmol) tropfenweise zu der gerührten Lösung in Dioxan (20 ml) gegeben, gefolgt von weiterem Rühren für 18 Stunden, was eine farblose Lösung mit weißem Niederschlag ergab. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in H₂O (100 ml) gelöst. Anschließend wurde die wässrige Phase durch Zugabe von 1 M KOH (Wasserlösung) auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ether (2 × 100 ml) und zweimal mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die CH₂Cl₂-Extrakte wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben. Diese Substanz wurde wiederholt mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert (3 × 50 ml), was 1,4,7,10-Tetrazetocyclododecan-1,7-dicarbonsäuredibenzylester als farblosen kristallinen Feststoff ergab (9,47 g, 21,5 mmol, 74 %).

Schritt 2: Herstellung von 4,10-Bis(tert-butylcarbonyl)methyl-1,4,7,10-tetraza-cyclododecan-1,7-dicarbonsäuredibenzylester.

Unter Argonatmosphäre in wasserfreiem CH₃CN (25 ml), 1,4,7,10-Tetraza-cyclododecan-1,7-dicarbonsäuredibenzylester 31 (2,65 g, 6,02 mmol), tert-Butylbromacetat (2,64 g, 2,00 ml, 13,5 mmol) und CS₂CO₃ (5,88). g, 18,1 mmol) wurden 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Spritze filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes Rückstandsöl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenelutionssystems (von CH₂Cl₂ zu einer Mischung aus 1,5 % CH₃OH:CH₂Cl₂ mit inkrementellen Mengen von 0,1 % CH₃OH) gereinigt, was 4,10-Bis(tert-butylcarbonyl)methyl-1,4,7,10-tetraza-cyclododecan-1,7-dicarbonsäure ergab Dibenzylester als gelbe ölige Substanz (2,46 g, 3,68 mmol, 61 %).

Schritt 3: Herstellung von 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecan.

Die Mischung aus 4,10-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecan-1,7-dicarbonsäuredibenzylester (2,46 g, 3,68 mmol) und Pr(OH)₂/C (0,25 g) in einer CH₃OH-H₂O-Lösung (3:1 v/v) wurde 48 Stunden lang unter geschüttelt 40 psi H₂-Druck in einem Palladium-Hydrierungskolben. Die resultierende Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, um eine farblose Lösung zu ergeben, die dann unter reduziertem Druck konzentriert wurde, um die Zielverbindung 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecan als farblosen kristallinen Feststoff (1,46 g, 0,365 mmol, 99 %) zu erhalten.

FAQ

F1: Welche Metallionen kann diese Verbindung nach der Entschützung chelatisieren?

A: Nach der Entschützung bildet der resultierende DO2A-Chelator stabile Komplexe mit einer Vielzahl von Metallionen, darunter Gd³⁺ (MRT-Kontrastmittel), ⁶⁸Ga und ⁶⁴Cu (PET-Bildgebung), ¹⁷⁷Lu und ⁹⁰Y (gezielte Radionuklidtherapie) und ¹¹¹In (SPECT-Bildgebung).

F2: Wie hoch ist die Löslichkeit dieser Verbindung?

A: 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan ist in organischen Lösungsmitteln löslich, einschließlich Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Chloroform, Cyclohexan und Dichlormethan. Es ist in Wasser unlöslich.

Qualitätssicherung bei Cosperpharm

Jede Charge durchläuft:

● Gaschromatographie (GC) – Reinheit ≥97,0 %

● Nichtwässrige Titration – Reinheit ≥97,0 %

● Brechungsindex – Bestätigungsanalyse

● ¹H-NMR – Strukturverifizierung

● Aussehen – farblose bis hellgelbe bis hellorange klare Flüssigkeit

Ein umfassendes Echtheitszertifikat, ein Sicherheitsdatenblatt (mit vollständigen GHS-Informationen) und ein Ursprungszeugnis liegen jeder Sendung bei.

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