Delgocitinib

Delgocitinib ist ein erstklassiger JAK-Inhibitor und zertifizierter Referenzstandard, der für die topische und systemische Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen und Autoimmunerkrankungen entwickelt wurde. Als pharmazeutischer Wirkstoff, der unter den Codenamen JTE-052 und LEO-124249 entwickelt wurde, hat Delgocitinib seine Wirksamkeit bei der Blockierung mehrerer Zytokin-Signalwege und der Hemmung von Pruritus nachgewiesen. Im Zusammenhang mit der pharmazeutischen Qualitätskontrolle dient Delgocitinib als primärer Referenzstandard für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, die Entwicklung analytischer Methoden und behördliche Einreichungen. Delgocitinib ist durch mehrere behördliche Bezeichnungen anerkannt, darunter INN, USAN, JAN und WHO-DD, was es für ANDA-Einreichungen und Qualitätskontrolltests unverzichtbar macht. Der Wirkstoff Delgocitinib weist bei Lagerung unter empfohlenen Bedingungen eine hervorragende Stabilität auf, wobei Lösungen bis zu 1 Monat haltbar sind–20°C. Darüber hinaus fungiert Delgocitinib als spezifischer JAK1/2/3/Tyk2-Inhibitor, der konzentrationsabhängig die IL-2-induzierte T-Zell-Proliferation hemmt (IC₅₀= 8,9 nM), was das außergewöhnliche therapeutische Potenzial dieses gut charakterisierten Molekülgerüsts demonstriert.

Produktparameter

EWirkungs

Delgocitinib hemmt JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2. In präklinischen Studien hat die topische Anwendung von Delgocitinib entzündungshemmende Wirkungen auf die Haut, eine Verbesserung der Hautbarrierefunktion und eine Unterdrückung von IL-31-induziertem Juckreiz gezeigt.

ClinischTest

In klinischen Studien hat Digilitinib gezeigt, dass es die Hautsymptome und die Lebensqualität bei Patienten mit atopischer Dermatitis verbessern kann.

Synthetischer Weg

Bromolacton 128 reagiert mit Benzylamin über eine SN₂-Reaktion unter Bildung von α-Aminolacton 129; Die anschließende Acylierung des Amins 129 mit dem optisch reinen Acylchlorid 131 (hergestellt durch Behandlung mit der kommerziellen Säure 130 und Thionylchlorid) ergibt das Lacton 132. Das Lacton 132 wird mit LHMDS behandelt, um ein Enolatanion zu erzeugen. Dieses Enolatanion durchläuft eine SN₂-Substitutionsreaktion zur Entfernung des Chloratoms, wodurch das spirocyclische Lacton 133 entsteht und dadurch zwei Stereozentren mit einem Diastereomerenverhältnis (dr) von 98:2 und einer Enantiomerenreinheit von 96 % entstehen. Der γ-Kohlenstoff des spirocyclischen Lactons 133 wird von Kaliumphosphatanhydrid angegriffen, wodurch der Lactonring geöffnet und eine Carbonsäure erzeugt wird, die dann mit Iodmethan unter Bildung eines Ethylesters reagiert. Schließlich wird durch die Behandlung mit Diethylentriamin die Anhydridgruppe freigesetzt, wodurch ein freies Amin entsteht; Dieses freie Amin cyclisiert über das entsprechende Ethylester-Zwischenprodukt und bildet das spirocyclische Amid 134. Die Carbonylgruppe im spirocyclischen Amid 134 wird mit Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in Tetrahydrofuran (THF) reduziert, um Diamin 135 zu erhalten, das als zweibasisches Salz mit einer Ausbeute von 86 % kristallisiert. Diamin 135 geht eine SNAr-Reaktion mit Chlorpyrimidinopyrrol ein. Die Benzylschutzgruppe wird anschließend durch katalytische Hydrierung entfernt, was nach diesen beiden Schritten das Amin 137 mit einer Gesamtausbeute von 92 % ergibt. Amin 137 wird dann einer Amidierungsreaktion mit Cyanoacetopyrazol unterzogen. Das aus der Reaktion zwischen Amin 137 und Cyanoacetopyrazol erhaltene Produkt wird aus n-Butanol unter Zusatz von 3 Gew.-% BHT (Butylhydroxytoluol) als Antioxidans umkristallisiert, um das Endprodukt Digotin in einer Ausbeute von 86 % zu ergeben, wobei sowohl die Enantiomerenreinheit (ee) als auch die Diastereomerenreinheit (de) 99 % übersteigen.。

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Kontaktieren Sie Cosperpharm für Delgocitinib, das die Reinheit, Dokumentation und Lieferzuverlässigkeit bietet, die Ihr Forschungsprogramm erfordert. Ganz gleich, ob Sie die JAK-Inhibitor-Forschung vorantreiben, Analysemethoden entwickeln oder die Produktion steigern möchten, unser Team ist bereit, mit Ihnen zusammenzuarbeiten.