Syntheseweg von Linerixibat

Am 19. März 2026 wurde Linerixibat von der FDA für die Behandlung von cholestatischem Pruritus bei erwachsenen Patienten mit PBC zugelassen. Es ist das erste Medikament, das speziell auf PBC-bedingten Pruritus abzielt und über einen Wirkmechanismus als Inhibitor des Ileum-Gallensäuretransporters (IBAT) verfügt.

1、Pharmazeutischer Syntheseweg

Im Jahr 2013 berichtete GSK über einen Weg der medizinischen Chemie in J. Med. Chem. Ausgehend von Verbindung 1 ergibt die selektive Entfernung der Methylgruppe Verbindung 2. Die phenolische Hydroxylgruppe wird in OTf umgewandelt, gefolgt von einer Carbonylierung, um Verbindung 4 zu erhalten. Durch Reduktion der Estergruppe und anschließende Bromierung entsteht Benzylbromid 4a, das dann einer Substitution unterliegt, um das Zielprodukt Linerixibat zu ergeben.

Die Struktur von Verbindung 1 ist der des API zu ähnlich, weshalb sie für die Verwendung als registriertes Ausgangsmaterial ungeeignet ist. Darüber hinaus weist der Demethylierungsprozess keine Selektivität auf und es können Verbindungen mit 7/8 phenolischen Hydroxylgruppen (47:53) erhalten werden, die durch chirale Herstellung getrennt werden müssen. Die nachfolgenden Schritte sind relativ konventionell, und ob eine Substitution oder eine reduktive Aminierung durchgeführt wird, hat dies kaum Einfluss auf die Kontrolle des gesamten Prozesses. Daher liegt der Schwerpunkt der Prozessoptimierung auf der Herstellung von Verbindung 2.

2、Das Patent US2017210717A1 offenbart zwei Synthesemethoden. Schema 1 nutzt die klassische Auflösungsmethode, um zwei Chiralitätszentren aufzubauen: Phenyl-2-methoxyacetat wird mit Schwefelmonochlorid behandelt, gefolgt von Esterhydrolyse und Reduktion mit Zink, um Thiophenol (A) zu erhalten. Thiophenol (A) wird für die Epoxidringöffnung von (±)-2-Butylethyloxiran und anschließend wird tertiärer Alkohol (B) unter sauren Bedingungen mit Chloracetonitril behandelt, um Chloracetamid (C) zu erhalten, das dann durch Spaltung des Chloracetamids mit Thioharnstoff und anschließende klassische Trennung mit Dibenzoyl-L-weinsäure in das Zwischenprodukt (E) umgewandelt wird. Zwischenprodukt (E) wird mit Trifluormethansulfonsäure und Benzoylchlorid benzoyliert, um Zwischenprodukt (H) zu erhalten. Zwischenprodukt (H) wird zyklisiert, gefolgt von der Oxidation des Sulfids zum Sulfon, der anschließenden Iminreduktion und der klassischen Spaltung mit (+)-Camphersulfonsäure, um Zwischenprodukt (G) zu erhalten, das dann in Zwischenprodukt (H) umgewandelt wird. Zwischenprodukt (H) wird mithilfe der in der Patentveröffentlichung WO 2011/137,135 offenbarten Methode in die Zielverbindung umgewandelt

3、Das im Patent US2017210717A1 offenbarte Schema 2 verwendet chirale Materialien und eine asymmetrische Hydrierungsmethode zum Aufbau chiraler Zentren, die sich durch eine höhere Effizienz auszeichnet. Zwischenprodukt L wird aus Zwischenprodukt A und chiralem Rohmaterial K hergestellt. Da der Enantiomerenüberschuss (ee) des chiralen Rohmaterials K möglicherweise nicht ausreicht, muss ein Weinsäurederivat hinzugefügt werden, um die chirale Reinheit zu verbessern, und das Imin wird durch asymmetrische Hydrierung reduziert. Das Patent enthält kein Beispiel, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess möglicherweise einer weiteren Optimierung bedarf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass für die Synthese von Linerixibat Verbindung L oder E als Ausgangsmaterial ausgewählt werden kann und Verbindung G durch intramolekulare asymmetrische reduktive Aminierung erhalten wird, gefolgt von einer Reihe von Reaktionen zur Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffs (API). Zusammenfassung: Derzeit ist Ursodesoxycholsäure (UDCA) das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC), und das Medikament der zweiten Wahl, Obeticholsäure (OCA), wurde aufgrund von Wirksamkeitsproblemen vom Markt genommen. Im Jahr 2024 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) zugelassen.α/δ dualer Agonist Elafibranor und das selektive PPARδ Agonist Seladelpar. Linerixibat ist das erste und derzeit einzige Medikament, das speziell gegen PBC-bedingten Pruritus zugelassen ist, während andere Medikamente hauptsächlich auf den Krankheitsverlauf oder biochemische Indikatoren abzielen und Patienten mit PBC mehr Optionen bieten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass für die Synthese von Linerixibat Verbindung L oder E als Ausgangsmaterial ausgewählt werden kann, Verbindung G durch intramolekulare asymmetrische reduktive Aminierung erhalten wird und das API durch eine Reihe von Reaktionen hergestellt wird.

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5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – Die zentrale aromatische Schwefelquelle, die das Grundgerüst des Linerixibat-Molekülgerüsts bildet.

(±)-2-Butyl-2-ethyloxiran (CAS 22385-79-1) – Der wichtigste tertiäre Epoxidbaustein für den Aufbau der Alkylseitenkette, mit dokumentierter Verwendung im Syntheseweg von Linerixibat (GSK2330672).

Dimethyl-3-aminopentandioat (CAS 77313-09-8) – Der essentielle Amin-Seitenkettenbaustein, der sich über reduktive Aminierung mit dem Kern verbindet.

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