Mitapivat

Mitapivat ist ein erstklassiger Pyruvatkinase-Aktivator und zertifizierter Referenzstandard, der für die Behandlung von Pyruvatkinase-Mangel bei Erwachsenen entwickelt wurde. Als pharmazeutischer Wirkstoff, der als Pyrukynd® vermarktet wird, erhielt Mitapivat 2022 die FDA-Zulassung für diese Indikation, was einen großen Fortschritt bei der Behandlung dieser seltenen Krankheit darstellt. Im Kontext der pharmazeutischen Qualitätskontrolle dient Mitapivat als primärer Referenzstandard für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, die Entwicklung analytischer Methoden und behördliche Einreichungen. Mitapivat ist durch mehrere behördliche Bezeichnungen anerkannt, darunter INN und USAN, was es für ANDA-Einreichungen und Qualitätskontrolltests unverzichtbar macht. Der Wirkstoff Mitapivat weist bei Lagerung unter empfohlenen Bedingungen eine hervorragende Stabilität auf. Darüber hinaus fungiert Mitapivat als allosterischer Aktivator der Pyruvatkinase, was das therapeutische Potenzial dieses gut charakterisierten molekularen Gerüsts bei der Behandlung seltener Krankheiten demonstriert.

Produktparameter

Anwendung

Mitapivat (Markenname: Pyrukynd) ist ein erstklassiges neuartiges Medikament, das von Agios Pharmaceuticals, Inc. entwickelt wurde und als oraler Pyruvatkinase-Aktivator wirkt. Mitapivat ist sowohl in der Europäischen Union als auch in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von hämolytischer Anämie und Pyruvatkinase-Mangel (PKD) zugelassen – einer seltenen genetischen Erkrankung, die mit chronischer hämolytischer Anämie einhergeht. Vor der Verfügbarkeit von Mitapivat beschränkte sich die klinische Behandlung von PKD auf unterstützende Maßnahmen, einschließlich Therapien wie Transfusionen roter Blutkörperchen und Splenektomie, die sowohl kurzfristige als auch langfristige Risiken bergen.

Synthetischer Weg

Die Synthese von Mitapivat umfasst zwei Schritte zur Herstellung von Sulfonamid 9.7: Zuerst reagiert Sulfonylchlorid 9.4 mit Anilin 9.5, um Ester 9.6 in einer Ausbeute von 99 % zu ergeben (Abbildung 2.4.2); Als nächstes wird der Ester 9.6 unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um die Carbonsäure 9.7 zu erhalten, mit einer in ChemicalBook angegebenen Ausbeute von 91 %. Die Carbonsäure 9.7 wird dann durch CDI-Behandlung aktiviert, gefolgt von der Zugabe von Piperazin 9.3, was zu einer effizienten Kupplungsreaktion im Kilogramm-Maßstab führt. Abschließend wird der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, um die Kristallisation des Produkts einzuleiten, wodurch Mitapivat in einer isolierten Ausbeute von 90 % entsteht.

Bioaktivität

Mitapivat (AG-348) ist ein Aktivator der Pyruvatkinase PKM2, die an der Glykolyse beteiligt ist.