Raltitrexed

Raltitrexed ist ein antineoplastischer Antimetabolit-Wirkstoff, der als spezifischer Thymidylat-Synthase-Inhibitor wirkt. Als Chinazolinfolat-Analogon hemmt Raltitrexed die DNA-Synthese, indem es die Umwandlung von Desoxyuridinmonophosphat in Thymidinmonophosphat blockiert. Raltitrexed wird über den reduzierten Folatträger (RFC) in die Zellen transportiert und intrazellulär umfassend polyglutamatisiert, wodurch seine Hemmwirkung und Wirkungsdauer erhöht werden. Diese Polyglutamierung ermöglicht es Raltitrexed, eine langanhaltende Hemmung der Thymidylat-Synthase zu erreichen, selbst nachdem die Plasmakonzentrationen gesunken sind. Raltitrexed und die damit verbundenen Verunreinigungen dienen als kritische Referenzstandards für die Entwicklung analytischer Methoden, die Methodenvalidierung (AMV) und die Qualitätskontrolle (QC) in ANDA-Anmeldungen.

Produktparameter

Anwendung

Raltitrexed ist ein Thymidylat-Synthase-Hemmer. Es hat eine relativ starke Hemmwirkung auf Zelllinien von Dickdarmkrebs und wird als Einzelwirkstoff zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarm- und Mastdarmkrebs bei Patienten eingesetzt, die keine Kombinationschemotherapie erhalten können und für die Fluorouracil (5-Fu)/Kalziumfolinat ungeeignet ist.

Synthetischer Weg

2,6-Dimethyl-4(3H)-chinazolinon (I) durchläuft eine N-Alkylierung mit Pivaloyloxymethylchlorid, gefolgt von einer Bromierung mit N-Bromsuccinimid, um 6-(Brommethyl)-2-methyl-3-[(pivaloyloxy)methyl]-4(3H)-Chemicalbook Chinazolinon (III) zu erhalten. (III) kondensiert mit N-[5-Methylaminothiophen-2-carbonyl]-L-glutaminsäurediethylester (IV), das resultierende Produkt V wird gerührt und mit einer wässrigen Ethanollösung von Natriumhydroxid bei Raumtemperatur hydrolysiert, während gleichzeitig die Schutzgruppe entfernt wird, und dann angesäuert, um das Produkt zu erhalten.

PharmakologischAAktion

Raltitrexed wird in Zellen zu verschiedenen Polyglutamaten metabolisiert, um seine Antitumorwirkung auszuüben, und seine hemmende Wirkung auf Darmkrebszelllinien ist stärker als die von Fluorouracil. Der IC50-Wert von Raltitrexed beträgt 1,3–3,9 nmol/L bei Langzeitverabreichung und 80 nmol/L bei Kurzzeitverabreichung, während der IC50-Wert der Kombination aus Fluorouracil und Leucovorin 330–5800 nmol/L bei Langzeitverabreichung und bis zu 150.000 nmol/L bei Kurzzeitverabreichung beträgt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Raltitrexed und Fluorouracil einen synergistischen Effekt hat, der von den Verabreichungsschemata und Dosierungen der beiden Arzneimittel abhängt. Bei der Behandlung von HCT-8-Dickdarmkrebs führt die Verabreichung von Fluorouracil 4 bis 24 Stunden nach der Verabreichung von Raltitrexed zu einem synergistischen Effekt am Tag 7, während die gleichzeitige Verabreichung der beiden Arzneimittel oder die Verabreichung von Fluorouracil vor Raltitrexed keinen synergistischen Effekt hervorruft.

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