Tapinarof

Tapinarof ist ein erstklassiger topischer Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AhR)-Agonist, der für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen ist und die erste nichtsteroidale topische Therapie mit einem neuartigen Wirkmechanismus in dieser Indikation seit über 25 Jahren darstellt. Als niedermolekulares Stilbenderivat weist Tapinarof vielfältige biologische Aktivitäten auf, darunter antimykotische Eigenschaften gegen Candida Tropicalis, Cryptococcus Neoformans und Aspergillus Fumigatus. Die AhR-Agonistenaktivität von Tapinarof wurde sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien validiert und zeigte seine Fähigkeit, Hautentzündungen durch Reduzierung der IL-17A-Expression in Keratinozyten und Modulation der Immunantwort zu beseitigen. Im Kontext der pharmazeutischen Qualitätskontrolle dienen Tapinarof und seine verwandten Substanzen als wesentliche Referenzstandards für die Entwicklung analytischer Methoden, die Erstellung von Verunreinigungsprofilen und behördliche Einreichungen. Die einzigartigen Strukturmerkmale von Tapinarof— insbesondere der Stilben-Kern in Kombination mit der Resorcin-Einheit— stellen ein starres, planares Gerüst bereit, das eine hochaffine Bindung an AhR ermöglicht, was diese Verbindung zu einem wertvollen Werkzeug in der dermatologischen Arzneimittelforschung und zu einem Maßstab für die Entwicklung von AhR-zielenden Therapeutika der nächsten Generation macht.

Produktparameter

Anwendung

Tapinarof (Markenname: Vtama), auch bekannt als GSK2894512, wurde von GlaxoSmithKline entdeckt und im Jahr 2020 an Dermavant Sciences (eine Tochtergesellschaft von Riovant Chemical Book Sciences) lizenziert. Tapinarof ist ein innovativer, topischer Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR)-Agonist, der für die Behandlung von Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen ist.

Synthetischer Weg

Die Synthese von Benenemod beginnt mit der Aldolkondensation von Zimtaldehyd (14.1) und Keton 14.2, was das ergibtα,β,γ,δ-ungesättigtes Keton 14.3. Zimtaldehyd (14.1) wird durch Michael-Addition mit Diethylmalonat in Keton 14.4 umgewandelt, mit einer Ausbeute von 62 %. Durch Hydrolyse von 14.4 entsteht das Malonsäurederivat 14.5. Die Behandlung von 14,5 mit einer Base bei hoher Temperatur induziert die Decarboxylierung des Malonsäuremoleküls. Anschließend wird unter sauren Bedingungen ein Methylester gebildet, gefolgt von einer Claisen-Kondensationsreaktion, um das zyklische Diketon 14.6 zu erhalten, mit einer Gesamtausbeute von 79 % über diese drei Schritte hinweg. Die Chlorierung von 14.6 mit 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin (DCDMH) ergibt das vorletzte intermediäre Enantiomerengemisch 14.7 mit einer Ausbeute von 96 %. Die Behandlung des zyklischen Chlordiketons 14.7 mit Tetraethylchlorid ergibt Benenmod 14 mit einer Ausbeute von 86 %.

BJoaktivität

Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) ist ein natürlicher Ligand für den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AhR), der die nukleare Translokation von AhR in immortalisierten Keratinozyten (HaCaT) mit einem EC₅₀-Wert von 0,16 nM induzieren kann. Tapinarof induziert auch dosisabhängig Apoptose in CD⁴⁺T-Zellen mit einem IC₅₀-Wert von 5,2 μM.

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