tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat

tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat (CAS 2212021-59-3), auch bekannt als (4S)-3-Amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester ist ein komplexes heterozyklisches Zwischenprodukt bei der Synthese oral bioverfügbarer niedermolekularer Arzneimittel. Die Verbindung hat die Summenformel C₂₀H₂₇FN₄O₂ und ein Molekulargewicht von 374,45 g/mol und wird typischerweise in Reinheiten von 98–99 % als cremefarbener bis gelber Feststoff geliefert.

In der medizinischen Chemie gilt tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat als Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Orforglipron (ehemals LY3502970), einem erstklassigen, einmal täglich oral einzunehmenden Nicht-Peptid GLP-1-Rezeptoragonist zur Behandlung von Typ-II-Diabetes und Fettleibigkeit entwickelt. Der stereochemisch definierte Pyrazolo[4,3-c]pyridin-Kern der Verbindung ist in Kombination mit dem 4-Fluor-3,5-Dimethylphenyl-Substituenten darauf ausgelegt, den GLP-1-Rezeptor mit hoher Affinität und Selektivität zu binden und gleichzeitig die metabolischen Belastungen zu vermeiden, die mit peptidbasierten Agonisten verbunden sind. Da der GLP-1-Weg ein Eckpfeiler bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen ist, besteht eine große Nachfrage nach Zwischenprodukten, die seine Aktivierung ohne Injektion nachahmen können.

In der pharmazeutischen Forschung wird tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat auch als Orforglipron Impurity 27 geliefert, ein anerkannter Referenzstandard für Verunreinigung, der bei der Qualitätskontrolle und Zulassungsanträgen von Orforglipron verwendet wird. Die BOC-Schutzgruppe (tert-Butyloxycarbonyl) ermöglicht den direkten Einbau dieses Moleküls in mehrstufige Synthesen und vermeidet so vorzeitige Nebenreaktionen. Das Fluoratom an der 4-Position des Phenylrings ist nicht nur ein Substituent; Es ist ein strategisches Element des modernen Arzneimitteldesigns, das die Bioverfügbarkeit durch Modulation von pKa und Lipophilie verbessert.

In der Prozesschemie ist tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat ein Arbeitspferd-Baustein. Die BOC-Gruppe ermöglicht es Chemikern, den Kern zu Beginn der Synthese einzubauen, während das freie Amin (nach der Entschützung) als Griff für die Diversifizierung im Spätstadium dient und eine schnelle Iteration von Arzneimittelkandidaten ermöglicht. Die wohldefinierte dreidimensionale Architektur der Verbindung bietet auch eine vielseitige Plattform für die Entwicklung neuartiger heterozyklischer Gerüste für andere therapeutische Indikationen, einschließlich der Entdeckung entzündungshemmender und krebsbekämpfender Arzneimittel.

Produktparameter

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Häufig gestellte Fragen (FAQ)

F1: Was sind die Hauptanwendungen von tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat?

A: Es wird hauptsächlich als wichtiges synthetisches Zwischenprodukt für den oralen nicht-peptidischen GLP-1-Rezeptor-Agonisten Orforglipron (LY3502970) gegen Typ-II-Diabetes und Fettleibigkeit, als Orforglipron Impurity 27-Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden und Qualitätskontrolle sowie als chiraler Baustein für andere Arzneimittelforschungsprogramme auf Pyrazolopyridin-Basis verwendet.

F2: Wie sollte diese Verbindung gelagert werden?

A: Bei 2–8 °C in einem verschlossenen, luftdichten Behälter unter inerter Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) lagern, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt. Bei längerer Lagerung (>12 Monate) bei –20 °C aufbewahren. Vermeiden Sie wiederholte Frost-Tau-Zyklen; Wenn möglich, in Portionen für den einmaligen Gebrauch aliquotieren.

Anwendungsszenarien

1. Herstellung von Orforglipron-APIs

Eine pharmazeutische Produktionsanlage steigert die GMP-Produktion von Orforglipron (LY3502970) für die klinische Versorgung. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat ist ein wichtiges synthetisches Zwischenprodukt in der mehrstufigen Synthese. Das Boc-geschützte Zwischenprodukt wird durch Entschützung (TFA/DCM) weitergeführt, gefolgt von einer Amidkupplung mit einem Carbonsäurepartner und schließlich durch präparative HPLC gereinigt, um API-Reinheitsspezifikationen zu erreichen. Der Prozess wird im Rahmen der Einreichung des Drug Master File (DMF) bei den Aufsichtsbehörden dokumentiert und validiert.

2. Orforglipron Impurity 27 Referenzstandard für die Qualitätskontrolle

Ein pharmazeutisches QC-Labor entwickelt eine HPLC-MS-Methode zur Qualitätskontrolle von Orforglipron-API-Chargen. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat wird als Orforglipron Impurity 27 mit vollständigen Charakterisierungsdaten (NMR, HPLC, GC, MS) gemäß den gesetzlichen Richtlinien geliefert. Der Referenzstandard wird verwendet, um Kalibrierungskurven zu erstellen, Systemeignungsparameter festzulegen und die Analysemethode zur Erkennung und Quantifizierung dieser prozessbedingten Verunreinigung zu validieren. Die validierte Methode wird für Chargenfreigabetests und Stabilitätsstudien eingesetzt und stellt die Einhaltung der ICH-Richtlinien und behördlichen Anforderungen für die Marktzulassung sicher.

3. Entwicklung generischer Arzneimittel für die ANDA-Einreichung

Ein Generikaunternehmen entwickelt einen abgekürzten Antrag auf Zulassung eines neuen Arzneimittels (ANDA) für ein Orforglipron-haltiges Arzneimittel. Der Zulassungsantrag erfordert eine umfassende Verunreinigungsprofilierung, einschließlich der Identifizierung und Kontrolle prozessbedingter Verunreinigungen wie Orforglipron-Verunreinigung 27. Das Team kauft tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat als Referenzstandard mit vollständigem COA, Stabilitätsdaten und Charakterisierungsspektren. Der Referenzstandard wird verwendet, um Methoden zur Stabilitätsanzeige zu entwickeln und zu validieren, Verunreinigungen in Stabilitätsproben zu identifizieren und zu quantifizieren und Kriterien für die Akzeptanz von Verunreinigungen festzulegen, um die Gleichwertigkeit mit dem auf der Markenreferenzliste aufgeführten Arzneimittel (RLD) sicherzustellen.

4. Neuartige GLP-1-Rezeptor-Agonisten-Leitoptimierung

Ein Team der medizinischen Chemie entwickelt eine Bibliothek neuartiger nicht-peptidischer GLP-1-Rezeptoragonisten mit verbesserten pharmakokinetischen Profilen. Als Kerngerüst dient tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat. Das Team modifiziert systematisch die Aminsubstituenten nach der Boc-Schutzgruppenentfernung, um die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) an der 5-Position zu untersuchen und gleichzeitig die 3-Aminogruppe zu derivatisieren. Die resultierenden Verbindungen werden auf GLP-1-Rezeptorbindungsaffinität (IC₅₀), cAMP-Akkumulationskraft (EC₅₀) und funktionelle Selektivität (β-Arrestin-Rekrutierung) untersucht. Für die präklinische Entwicklung werden Leitverbindungen mit verbesserter Wirksamkeit und oraler Bioverfügbarkeit identifiziert.

5. Prozessentwicklung und Routensuche für Pyrazolopyridin-Zwischenprodukte

Eine Gruppe für Prozesschemie entwickelt einen skalierbaren Syntheseweg für einen neuartigen Arzneimittelkandidaten auf Pyrazolopyridinbasis. Unter Verwendung von tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat als Referenzzwischenprodukt untersucht das Team verschiedene Kopplungsbedingungen und Schutzgruppenstrategien, um Ausbeute, Reinheit und Skalierbarkeit zu optimieren. Kinetische Studien werden durchgeführt, um Reaktionsmechanismen zu verstehen und optimale Temperatur, Zeit und Reagenzstöchiometrie zu ermitteln. Der endgültige optimierte Prozess wird erfolgreich auf die Herstellung in Pilotanlagen und im kommerziellen Maßstab skaliert und ermöglicht so die kostengünstige Produktion des neuartigen Arzneimittelkandidaten für klinische Studien.

6. Stabilitätsanzeigende Methodenvalidierung für Orforglipron-Formulierungen

Ein Entwicklungsteam für Arzneimittelprodukte führt Studien zum erzwungenen Abbau einer Orforglipron-haltigen oralen Formulierung durch, um potenzielle Abbauprodukte zu identifizieren und Haltbarkeitsspezifikationen festzulegen. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat (Orforglipron Impurity 27) wird als Marker zur Überwachung von Abbauwegen verwendet, die diese Verunreinigung unter Stressbedingungen (Säure, Base, thermisch, oxidativ) erzeugen können. Die stabilitätsanzeigende Methode wird anhand des Referenzstandards für Verunreinigungen validiert und die Ergebnisse werden zur Festlegung von Haltbarkeitsspezifikationen und Lagerbedingungen für das kommerzielle Arzneimittelprodukt verwendet, um die Zulassungsanträge zu unterstützen.

7. Entwicklung chiraler Methoden zur stereochemischen Reinheitskontrolle

Ein pharmazeutisches Analyselabor entwickelt eine chirale HPLC-Methode zur gleichzeitigen Bestimmung von (4S)-tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat (Zielisomer) und seiner (4R)-diastereomeren Verunreinigung in Zwischenchargen. Der Zielisomer-Referenzstandard und das relevante Diastereomer (falls verfügbar) werden verwendet, um die chiralen Trennbedingungen (Säulentyp, Zusammensetzung der mobilen Phase, Flussrate, Säulentemperatur) zu optimieren. Die validierte chirale Methode wird verwendet, um die stereochemische Reinheit des Zwischenprodukts in der Produktion zu überwachen und sicherzustellen, dass der Diastereomergehalt den Spezifikationen für die nachgelagerte API-Herstellung entspricht, wodurch behördliche Einreichungen und Qualitätssicherung unterstützt werden.

8. Kreuzvalidierung zwischen QC-Labors für den Methodentransfer

Ein Pharmaunternehmen mit mehreren Produktionsstandorten benötigt eine Kreuzvalidierung der Analysemethoden zwischen Qualitätskontrolllabors. Der Referenzstandard tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat wird für Methodentransferstudien an jede QC-Stelle verteilt. Der Referenzstandard wird verwendet, um neue HPLC-Säulen zu qualifizieren, Instrumente zu kalibrieren und eine konsistente Quantifizierung von Verunreinigungen an allen Produktionsstandorten sicherzustellen. Die Ergebnisse der Kreuzvalidierung werden im Methodentransferbericht dokumentiert und als Teil der PAC-Dokumentation (Regulatory Post Approval Change) übermittelt, um die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften und die Kontinuität der Lieferkette sicherzustellen.

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Wir freuen uns darauf, Ihren Forschungs- und Entwicklungsbedarf zu unterstützen. Wenn Sie Fragen zu tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylat (CAS2212021-59-3) haben oder ein Angebot anfordern möchten, zögern Sie bitte nicht, uns zu kontaktieren. Unsere Vertriebs- und technischen Supportteams stehen Ihnen gerne zur Verfügung.