Tucidinostat

Tucidinostat ist ein klinisch zugelassener HDAC-Inhibitor, der für die Behandlung von peripheren T-Zell-Lymphomen und anderen hämatologischen Malignomen entwickelt wurde. Der therapeutische Mechanismus von Tucidinostat beinhaltet die selektive Hemmung von HDAC-Enzymen der Klasse I (HDAC1, HDAC2, HDAC3) und HDAC10 der Klasse IIb mit IC₅₀-Werten von 95 nM, 160 nM, 67 nM bzw. 78 nM. Durch die Hemmung dieser Enzyme fördert Tucidinostat die Histonhyperacetylierung, was zu einer Chromatinrelaxation und einer transkriptionellen Aktivierung von Tumorsuppressorgenen und anderen wichtigen regulatorischen Signalwegen führt. Über die Onkologie hinaus hat Tucidinostat ein erhebliches Potenzial in der HIV-Latenzforschung gezeigt, wo gezeigt wurde, dass es latente HIV-Proviren reaktiviert und eine vielversprechende Strategie zur Eliminierung des HIV-Reservoirs bietet. Dieser doppelte klinische und wissenschaftliche Nutzen von Tucidinostat macht es zu einem vielseitigen epigenetischen Werkzeugwirkstoff mit breiten Anwendungsmöglichkeiten in der Arzneimittelforschung und Molekularbiologie.

Produktparameter

Bioaktivität

Tucidinostat (Chidamide, HBI-8000, CS-055) ist ein niedermolekularer Inhibitor von HDAC1, 2, 3 und 10 mit IC50-Werten von 95, 160, 67 bzw. 78 nM.

In-vitro-Studie

Chidamid hemmt HDACs 1–3 der Klasse I und HDAC10 der Klasse IIb. In humanen HeLa-Zellen des Adenokarzinoms des Gebärmutterhalses und humanen PBMC-Zellen induziert Chidamid signifikant die Histon-H3-Acetylierung. Im mikromolaren Konzentrationsbereich können Chidamid und MS-275 das Zellwachstum der meisten menschlichen Tumorzelllinien hemmen, jedoch nicht aller getesteten Tumorzellen (insgesamt wurden 18 Typen getestet). In menschlichen embryonalen Nierenzellen (CCC-HEK) und menschlichen embryonalen Leberzellen (CCC-HEL) ist die toxische Wirkung von Chidamid auf normale Zellen im Vergleich zu MS-275 stark reduziert, was auf den Unterschied in den zytotoxischen Wirkungen von Chidamid auf normale Zellen und Krebszellen hinweist.

In-vivo-Studien

In einem Maus-Dickdarmkrebs-HCT-8-Xenotransplantatmodell zeigt Chidamid in vivo eine Antitumoraktivität. Chidamid, das in einem Konzentrationsbereich von 12,5–50 mg/kg verabreicht wird, reduziert die Größe und das Gewicht des Tumors in konzentrationsabhängiger Weise. Bei einer Verabreichung von 50 mg/kg weist Chidamid im Vergleich zu den Kontrollmedikamentengruppen 5-FU (20 mg/kg) und MS-275 (25 mg/kg) eine ähnliche oder sogar größere Wirksamkeit auf. In tumortragenden Tiermodellen wird Chidamid gut vertragen.

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