2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril ist ein zentrales pharmazeutisches Zwischenprodukt und eine prozessbedingte Verunreinigung bei der industriellen Synthese von Baricitinib (Olumiant®), einem selektiven oralen Inhibitor der Januskinase 1 (JAK1) und JAK2, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und Alopecia areata zugelassen ist. Bei der Herstellung von Baricitinib wird 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril einer konjugierten Addition mit einem pyrazolhaltigen Nukleophil unterzogen, um die Azetidinseitenkette einzubauen, die für die JAK-Bindungsaffinität und -selektivität wesentlich ist. Als wichtiger Michael-Additionspartner stellt 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril somit das chemische Tor dar, das das Azetidin-Ringsystem in das molekulare Gerüst von Baricitinib einbringt, eine Transformation, die für die industrielle Maßstabsvergrößerung mithilfe umweltfreundlicher und kostengünstiger Syntheserouten optimiert wurde. Im regulatorischen Kontext wird 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril in mehreren Arzneibuch- und kommerziellen Referenzstandardkatalogen offiziell als Baricitinib-Verunreinigung A, Baricitinib-Verunreinigung 20 und Baricitinib-Verunreinigung 93 bezeichnet. Dies macht es zu einem wesentlichen Referenzmaterial für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrolltests (QC), forcierte Abbaustudien und abgekürztes Neu Einreichung von Arzneimittelanträgen (ANDA) für Hersteller von generischem Baricitinib.
|
Parameter |
Spezifikation |
|
CAS-Nummer |
1187595-85-2 |
|
Molekulare Formel |
C₇H₁₀N₂O₂S |
|
Molekulargewicht |
186,23 g/mol |
|
Reinheit (HPLC) |
≥98 % (Industriequalität); ≥95 % (Referenzstandardgrad) |
|
Physische Form |
Solide |
|
Aussehen |
Cremefarbener bis blassgelber kristalliner Feststoff |
|
Schmelzpunkt |
67–69 °C |
|
Siedepunkt |
360,8 ± 52,0 °C (vorhergesagt) |
|
Dichte |
1,33 ± 0,1 g/cm³ (vorhergesagt) |
|
pKa |
−8,49 ± 0,20 (vorhergesagt) |
|
Löslichkeit |
Schwer löslich in DMSO, schwer löslich in Methanol |
|
Stabilität |
Stabil unter empfohlenen Bedingungen |
|
Lagerbedingungen |
Trocken, bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt verschlossen |
Die Synthese von 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril verläuft über eine dreistufige Sequenz ausgehend von tert-Butyl-3-oxoazetidin-1-carboxylat. Zu den wichtigsten Umwandlungen gehören die Horner-Wittig-Reaktion (oder Horner-Emmons-Reaktion) zur Einführung des exocyclischen Nitrilalkens, die Entschützung der N-Boc-Gruppe unter sauren Bedingungen und die abschließende Sulfonamidierung mit Ethansulfonylchlorid.
Eine Lösung von Diethylcyanomethylphosphonat wird mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid) in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF oder DMF deprotoniert. tert-Butyl-3-oxoazetidin-1-carboxylat wird zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, um die Bildung der exocyclischen Doppelbindung über Horner-Emmons-Olefinierung zu ermöglichen, wodurch tert-Butyl-3-(cyanomethylen)azetidin-1-carboxylat entsteht.
Eine Lösung von tert-Butyl-3-(cyanomethylen)azetidin-1-carboxylat in Acetonitril und 3 N wässriger HCl-Lösung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Entfernung der Boc-Schutzgruppe zu bewirken, wodurch das freie Azetidin-Zwischenprodukt als Hydrochloridsalz entsteht.
Geben Sie bei 0 °C bis 10 °C N,N-Diisopropylethylamin (4,5 ml) zu einer Lösung von 3-(Cyanomethylen)azetidinhydrochlorid (1,5 g) in Acetonitril (50 ml). 10 Minuten rühren. Geben Sie dann Ethansulfonylchlorid (2,22 g) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzu, während Sie die Temperatur zwischen 0 °C und 5 °C halten. Erwärmen Sie die Reaktionsmischung langsam auf 20–25 °C und rühren Sie 16 Stunden lang. Acetonitril unter reduziertem Druck bei 40–45 °C entfernen. Lösen Sie den Rückstand in Dichlormethan (50 ml) und waschen Sie ihn mit gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml). Entfernen Sie Dichlormethan unter reduziertem Druck bei 40 °C, um 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril als Endprodukt zu erhalten.
Lagern Sie 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril in einem dicht verschlossenen, lichtgeschützten Behälter an einem trockenen Ort bei Raumtemperatur. Halten Sie den Behälter bei Nichtgebrauch verschlossen, um das Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern. Nicht in der Nähe starker Oxidationsmittel oder starker Basen lagern, da diese die Ethylsulfonylgruppe abbauen oder Nebenreaktionen an der exozyklischen Doppelbindung auslösen können.
Haltbarkeit: 2 Jahre bei bestimmungsgemäßer Lagerung in einem verschlossenen Behälter bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung: In einem gut belüfteten Bereich verwenden (Abzug). Tragen Sie chemikalienbeständige Handschuhe, eine Schutzbrille und einen Laborkittel. Staubentwicklung vermeiden. Waschen Sie sich nach der Handhabung gründlich die Hände. Vollständige Sicherheitsinformationen finden Sie im Sicherheitsdatenblatt (SDB).
Als wichtigstes elektrophiles Zwischenprodukt im Baricitinib-Syntheseweg erfährt diese Verbindung eine konjugierte Addition mit einem pyrazolhaltigen Nukleophil, um die Azetidin-Seitenkette zu installieren, die für die JAK-Bindungsaffinität essentiell ist. Generikahersteller und CMOs benötigen konsistentes, hochreines Material, um die API-Äquivalenz und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sicherzustellen.
Diese Verbindung wird in mehreren kommerziellen Referenzstandardkatalogen offiziell als Baricitinib-Verunreinigung A, Baricitinib-Verunreinigung 20 und Baricitinib-Verunreinigung 93 bezeichnet. Analyselabore, CROs und Generikahersteller verwenden es als zertifizierten Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrolltests (QC), Studien zum forcierten Abbau, ANDA-Einreichung und kommerzielle Produktion von Baricitinib.
Das α,β-ungesättigte Nitrilsystem in dieser Verbindung dient als Modellelektrophil für die Untersuchung und Optimierung konjugierter Additionsreaktionen. Forscher können den Anwendungsbereich von Nukleophilen (Amine, Pyrazole, Indole, Thiole), Katalysatorsysteme und Reaktionsbedingungen erkunden, wobei die Ethylsulfonylgruppe einen eingebauten Griff für die weitere Funktionalisierung bietet.
Über Baricitinib hinaus dient diese Verbindung als vielseitiger Baustein für den Aufbau azetidinhaltiger kleiner Moleküle, die auf andere Kinasen und therapeutische Ziele abzielen. Das 3-Ylidenacetonitril-Motiv ermöglicht die schnelle Einführung verschiedener Nucleophile, während die Ethylsulfonylgruppe ersetzt oder modifiziert werden kann, um die physikalisch-chemischen Eigenschaften anzupassen.
Für Generikahersteller, die Abbreviated New Drug Applications (ANDA) für Baricitinib einreichen, ist dieser Verunreinigungsreferenzstandard ein wichtiger Bestandteil des Validierungspakets für analytische Methoden – er wird bei Systemeignungstests, Spezifitätsstudien und Verunreinigungsprofilen im Rahmen der ICH Q2(R1)-konformen Methodenvalidierung verwendet.
Wird zur Entwicklung, Validierung und Übertragung von HPLC- und UPLC-Methoden für den Wirkstoff und das Arzneimittelprodukt Baricitinib verwendet. Unterstützt Selektivitätsbewertung, LOD/LOQ-Bestimmung, Genauigkeits- und Präzisionsstudien sowie Robustheitstests für die kommerzielle Qualitätskontrolle.
Wird als Verunreinigungsmarker in Studien zum erzwungenen Abbau (oxidative, thermische, photolytische, hydrolytische und basische/saure Stressbedingungen) verwendet, um die Bildung prozessbedingter Verunreinigungen zu überwachen und die Stabilitätsanzeigekraft analytischer Methoden für Baricitinib-Formulierungen zu bestätigen.
Pharmazeutische Prozesschemiker nutzen dieses Zwischenprodukt zur Reaktionsoptimierung, zur Kartierung von Verunreinigungen und zur Entwicklung skalierbarer kommerzieller Herstellungswege für Baricitinib. Cosperpharm bietet Charakterisierungsdaten und Prozessunterstützung für ein nahtloses Scale-up vom Labor zur Pilotanlage.
Diese Verbindung war Gegenstand einer speziellen Prozessentwicklung, die sich auf umweltfreundliche und kostengünstige Syntheserouten für die Baricitinib-Produktion im industriellen Maßstab konzentrierte. Forscher und Prozesschemiker untersuchen seine Synthese als Modell zur Optimierung mehrstufiger Sequenzen mit minimaler Umweltbelastung.
CROs und CDMOs, die für Baricitinib-Kundenprogramme Verunreinigungsprofile, Methodenvalidierung, analytischen Methodentransfer oder Stabilitätsstudien durchführen, verlassen sich auf zertifizierte Referenzstandards, um ihren Pharmakunden vertretbare Daten zu liefern.
Die Beschaffung von hochreinem 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-yliden)acetonitril für Ihr Baricitinib-Programm ist unkompliziert. Cosperpharm beseitigt die Reibung bei der Beschaffung kritischer Zwischenprodukte und Referenzstandards.
Adresse
Nr. 2 Yangguang 3rd Road, Duodao Chemical Cycle Industrial Park, Stadt Jingmen, Provinz Hubei, China
Tel
![1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propyl]pyrrolidin](/upload/8820/1-2-3-bis-9z-12z-octadeca-9-12-dien-1-yloxy-propyl-pyrrolidine-349384.webp "1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-yloxy]propyl]pyrrolidin")
![1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on](/upload/8820/1-2-4-triazolo-4-3-a-pyridin-3-2h-one-440735.webp "1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on")
