Dolutegravir

Dolutegravir ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff (API) zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1), der am 12. August 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde. Als hochwirksamer Integrase-Strangtransfer-Inhibitor hemmt Dolutegravir die Wirkung des HIV-Integrase-Enzyms, das für die Integration viraler DNA in das Wirtsgenom notwendig ist, wodurch die Virusreplikation verhindert und die HIV-Viruslast reduziert wird. Dolutegravir ist zur Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg indiziert. Aufgrund seiner hohen Resistenzbarriere, seines günstigen Sicherheitsprofils und der bequemen einmal täglichen Dosierung hat sich Dolutegravir weltweit zu einem bevorzugten Integrasehemmer in antiretroviralen Erstlinien- und Salvage-Therapien entwickelt. Im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle wird Dolutegravir mit zahlreichen prozessbedingten und abbaubedingten Verunreinigungen in Verbindung gebracht, darunter Dolutegravir Impurity 31, das RR-Isomer (Verunreinigung B) und N-Nitroso-Dolutegravir, die als kritische Referenzstandards für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung und ANDA-Einreichungen dienen. Die Verbindung wird als weißes bis cremefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 187 geliefert–193 °C und wird bei gespeichert−20 °C für Langzeitstabilität.

Produktparameter

---

Parameter	Spezifikation
Produktname	Dolutegravir
CAS-Nummer	1051375-16-6
Molekulare Formel	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Molekulargewicht	419,38 g/mol
Aussehen	Weißes bis cremefarbenes bis hellbeiges Pulver
Schmelzpunkt	187–193°C
Siedepunkt	669,0 ± 55,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1,53 g/cm³ (vorhergesagt)
pKa	4,50 ± 1,00 (vorhergesagt)
Lagerbedingungen	−20°C; Kühlschrank

Synthetischer Weg

---

Mit 25°Unter Stickstoffschutz wurde Lithiumbromid (10,60 g, 122,06 mmol) zu einer Lösung des Drulteren-Vorläuferamids (23,0 g) in Acetonitril (460 ml, 20 Volumina) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 85 °C erhitzt°C und ließ etwa 3 Stunden reagieren. Der Reaktionsfortschritt wurde mittels TLC überwacht. Nach Abschluss wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde 0,5 M Salzsäure (460 ml) zugegeben; Die Mischung wurde bei 20 °C gerührt–25°C für weitere 3 Stunden. Die Feststoffe wurden filtriert und mit einer Mischung aus Acetonitril und Wasser (1:1, 100 ml) 30 Minuten lang gewaschen. Die feuchten Feststoffe wurden in Acetonitril (230 ml) gelöst, gefolgt von einer allmählichen Zugabe von 230 ml Wasser bei 20 °C–25°C unter Rühren 2 Stunden lang erhitzen. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Acetonitril gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde bei 40 °C vakuumgetrocknet–45°6 Stunden bei C erhitzt, um das Zielprodukt zu erhalten.

 

 

Anwendung

Dolutegravir (DTG), das unter dem Markennamen TIVICAY vermarktet wird, wurde am 12. August 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen. Es handelt sich um einen Integrase-Kettentransfer-Inhibitor (INSTI) des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) und ist für die Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Erwachsenen, Kindern ab 12 Jahren und Kindern mit einem Gewicht von mindestens 40 kg indiziert.

 

Bioaktivität

---

Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572) ist ein Zwei-Metall-bindender HIV-Integrase-Inhibitor mit einem IC50 von 2,7 nM in zellfreien Tests, der eine mäßige Aktivität gegen die Raltegravir-resistenten Mutantenstämme Y143R, Q148K, N155H und G140S/Q148H zeigt.

 

 

Kontaktieren Sie uns

---

Sind Sie bereit, Dolutegravir für Ihre antiretrovirale Herstellungskampagne, Ihr Verunreinigungsprofilierungsprogramm oder Ihre Prozessentwicklungsforschung zu sichern? Cosperpharm macht es unkompliziert.