Rucaparibphosphat

Rucaparib-Phosphat ist ein wirksamer PARP-Inhibitor-API, der als gezielte Therapie für BRCA-mutierte Krebsarten entwickelt wurde. Als trizyklischer Indol-PARP1-Inhibitor bindet Rucaparibphosphat selektiv an PARP1 und hemmt die PARP1-vermittelte DNA-Reparatur, wodurch genomische Instabilität und Apoptose in Krebszellen gefördert werden. Die Phosphatsalzform von Rucaparibphosphat bietet im Vergleich zur freien Base eine verbesserte Wasserlöslichkeit und verbesserte physikalisch-chemische Eigenschaften und erleichtert so die pharmazeutische Formulierung und orale Bioverfügbarkeit. Bei der pharmazeutischen Herstellung erfordert Rucaparib-Phosphat eine strenge Qualitätskontrolle, um die Konsistenz von Charge zu Charge und die therapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. Als PARP-Inhibitor nutzt Rucaparibphosphat die synthetische Letalität in Tumoren mit BRCA1/2-Mutationen und stellt damit einen klinisch validierten Ansatz in der Präzisionsonkologie dar. Für Generikahersteller und Forschungseinrichtungen stellt Rucaparibphosphat sowohl einen hochwertigen therapeutischen Wirkstoff als auch eine Verbindung von erheblichem Interesse für die Entdeckung von PARP-Hemmern dar.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Rucaparibphosphat
CAS-Nummer	459868-92-9
Molekulare Formel	C₁₉H₂₁FN₃O₅P
Molekulargewicht	421.37g/mol
Aussehen	Gelber Feststoff
Schmelzpunkt	＞173 °C
Lagerbedingungen	Trocken und bei Raumtemperatur versiegelt

 

Bioaktivität

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Rucaparib (AG-014699, PF-01367338) ist ein PARP-Inhibitor mit einem Ki-Wert von 1,4 nM für PARP1 in zellfreien Tests und einer Bindungsaffinität zu den verbleibenden acht PARP-Stellen. Klinische Phase-3-Studie.

 

In VitroStudy

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AG-014699 hemmt wirksam gereinigtes menschliches PARP-1 voller Länge und zeigt starke PARP-hemmende Wirkungen in LoVo- und SW620-Zellen. Als Phosphatderivat von AG14447 ist es der erste PARP-Inhibitor, der für klinische Studien mit Temozolomid kombiniert wurde. Die strahlensensibilisierende Wirkung von AG-014699 beruht auf der Hemmung der nachgeschalteten NF-κB-Aktivierung und der SSB-Reparatur. Diese Verbindung zielt auf die durch DNA-Schäden verursachte NF-κB-Aktivierung ab und überwindet gleichzeitig die mit herkömmlichen NF-κB-Inhibitoren verbundene Toxizität, ohne andere kritische Entzündungsreaktionen zu beeinträchtigen. Bei einer Konzentration von 1 μM hemmte AG-014699 die PARP-1-Aktivität in D283-Med-Zellen um 97,1 %. In NB-1691-, SH-SY-5Y- und SKNBE(2c)-Zellen verstärkte AG-014699 die Zytotoxizität von Topotecan und Temozolomid deutlich.

 

InVivo-Studien

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AG-014699 ist ungiftig und verstärkt die Temozolomid-induzierte Tumorwachstumshemmung (TGD) in DNA-Reparaturproteinen von D384Med-Xenotransplantaten erheblich. Pharmakokinetische Studien zeigten das Vorhandensein von AG-014699 im Gehirngewebe, was auf sein Potenzial zur Behandlung intrakranieller Malignome schließen lässt. In-vivo-Modellstudien (NB1691- und SHSY5Y-Xenotransplantate) zeigten, dass AG-014699 die Antikrebswirksamkeit von Temozolomid verstärkt und eine vollständige und anhaltende Tumorregression induziert.

 

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