Sacubitril

Sacubitril ist ein Neprilysin-Inhibitor, der in Kombination mit Valsartan zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Als Prodrug wird Sacubitril durch de zu LBQ657 aktiviert‑Ethylierung über Esterasen, und der aktive Metabolit hemmt Neprilysin, das Enzym, das für den Abbau natriuretischer Peptide verantwortlich ist. Sacubitril wird als Feststoff mit einer Reinheit von geliefert≥98 % (HPLC). Das Biphenylgerüst und das chirale Zentrum von Sacubitril sind entscheidend für seine starke Neprilysin-Hemmwirkung. Sacubitril ist auch als Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung, Qualitätskontrollanwendungen und ANDA-Einreichungen verfügbar.

 

  Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Sacubitril
CAS-Nummer	149709-62-6
Molekulare Formel	C₂₄H₂₉NO₅
Molekulargewicht	411,49 g/mol
Physische Form	Solide
Aussehen	Weißes bis cremefarbenes Pulver
Siedepunkt	656.9±55.0℃
Dichte	1.151±0,06 g/cm3
Lagerbedingungen	Bei –20 °C lagern

 

PharmakologischAAktion

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AHU377 und der Angiotensin-II-AT1-Rezeptorantagonist Valsartan werden in einem Molverhältnis von 1:1 kombiniert, um LCZ696 zu bilden, einen dualen Inhibitor von Angiotensin-II-(AT2)-Rezeptoren und Neprilysin-Rezeptoren. Seine blutdrucksenkende Wirksamkeit übertrifft die herkömmlicher blutdrucksenkender Medikamente und macht es zu einem neuartigen Therapeutikum gegen Herzinsuffizienz. AHU377 ist ein Prodrug, das in seine aktive Form, den LBQ657-Ethylester, umgewandelt werden kann. Aktuelle klinische Studien der Phase III haben im Vergleich zum Benchmark-Medikament Enalapril bessere Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile gezeigt. In klinischen Studien wurde diese Kombinationstherapie Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie in einer doppelblinden Phase-II-Studie verabreicht und umfasste Dosen von 100 bis 400 mg des Kombinationspräparats, 80 bis 320 mg Valsartan, 200 mg eines Neprilysin-Inhibitors oder ein Placebo. Die kombinierte Therapie zeigte eine ausgeprägtere Wirksamkeit als Valsartan allein, mit ausgezeichneter Verträglichkeit und es gab keine Berichte über Angioödeme. LCZ696 hat bereits in frühen Behandlungsstadien nachhaltige therapeutische Vorteile gezeigt.

(1) Das Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, wurde um 20 % reduziert (p=0,00004).

(2) Die Krankenhauseinweisungsrate wegen Herzinsuffizienz sank um 21 % (p=0,00004).

(3) Das Gesamtmortalitätsrisiko wurde um 16 % reduziert (p=0,0005).

(4) Insgesamt ergab sich bei der umfassenden Bewertung des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz eine Risikoreduktion um 20 % (p = 0,0000002).

 

MMarktA Analyse

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Im Bereich der Arzneimittelentwicklung ziehen die erfolgreichsten Phase-II-Arzneimittelkandidaten unweigerlich eine Welle konkurrierender Projekte nach sich. Die außergewöhnliche Leistung von LCZ696 hat die Branche verblüfft, und es wird vorausgesagt, dass in den kommenden Jahren kein Medikament im Herz-Kreislauf-Bereich mit ihm mithalten kann. Einige Analysten schätzen, dass der Spitzenumsatz 8 Milliarden US-Dollar erreichen könnte, während Analysten der Deutschen Bank aufgrund seiner überlegenen Wirksamkeit bei der Reduzierung wichtiger Herz-Kreislauf-Risiken 6 Milliarden US-Dollar prognostizieren. Obwohl die Zahlen leicht variieren, besteht kein Zweifel daran, dass LCZ696 ein Blockbuster-Medikament werden wird, das die Herz-Kreislauf-Therapie in eine neue Ära einläuten wird.

 

Bioaktivität

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Sacubitril (AHU-377) ist ein wirksamer NEP-Hemmer mit einem IC50-Wert von 5 nM. Es dient als Bestandteil des Herzinsuffizienzmedikaments LCZ696.

 

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