2-(Benzylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-propan

2-(Benzylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-propan ist der am häufigsten verwendete chirale Aminbaustein in der industriellen Synthese des langwirksamen β₂-Agonisten Formoterolfumarat und seiner Derivate. Bei der konvergenten Herstellungsroute öffnet das (2R)-Enantiomer von 2-(Benzylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-propan das chirale Epoxid, um das sekundäre Amin-Rückgrat mit vollständiger stereochemischer Wiedergabetreue zu bilden. Da sich die racemische Form von 2-(Benzylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-propan leicht mit kostengünstigen chiralen Säuren wie (S)-Mandelsäure auftrennen lässt, bietet sie einen hoch skalierbaren Zugang zu dem einzelnen Enantiomer, das für die API-Synthese benötigt wird. Die N-Benzylgruppe von 2-(Benzylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-propan schützt nicht nur das Amin während der Kupplung, sondern verbessert auch die Kristallinität des Trennsalzes und vereinfacht so die Isolierung und Reinigung.

Produktparameter

Synthetischer Weg

Lösen Sie 1-(4-Methoxyphenyl)prop-2-on (8,22 g, 50,0 mmol) und Benzylamin (5,35 g, 50,0 mmol) in Methanol und geben Sie dann einen 5 %igen Pt/C-Katalysator (0,83 g) hinzu. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei 60 °C und führen Sie die Hydrierung 24 Stunden lang durch. Entfernen Sie nach Abschluss den Katalysator durch Filtration und verdampfen Sie das Lösungsmittel unter Rotation, um das Zwischenprodukt N-Benzyl-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-amin mit einer Ausbeute von 95 % zu erhalten. Das Produkt wurde durch 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) charakterisiert: δ7,25 (ddd, J = 16,5, 11,1, 6; Chemical Book 8 Hz, 5H), δ7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ3,79 (s, 3H), δ3,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ2,90 (dd, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), δ2,71 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), δ2,61 (dd, J = 13,5, 6,4 Hz, 1H), δ1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LC/MS (ESI m/z): 256,4 (M + H⁺).

FAQ

F: Was ist das beste Lösungsmittel für die Epoxidöffnungsreaktion?

A: Üblicherweise wird Isopropanol oder DMF bei 60–80 °C verwendet. Wir können einen technischen Hinweis mit typischen Bedingungen bereitstellen.

F: Absorbiert die freie Base CO₂ aus der Luft?

A: Wie viele sekundäre Amine kann es langsam ein Carbamat bilden. Es wird empfohlen, unter Stickstoff zu lagern und bei kritischen Reaktionen frisches Material zu verwenden.

Anwendungsszenarien

1.Formoterol/Aformoterol-API-Synthese

Das (2R)-Amin öffnet das Epoxid-Zwischenprodukt, um das N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-propylamin-Rückgrat aufzubauen.

2. Studien zur chiralen Auflösung

Das racemische Amin ist ein klassisches Substrat für die Evaluierung neuer chiraler Säuren und Trennungsmethoden.

3.SAR-Studien zu LABAs

Die N-Benzylgruppe kann substituiert oder modifiziert werden, um Bibliotheken langwirksamer β₂-Agonisten zu erzeugen.

4. Prozessentwicklung

Wird als Benchmark-Nukleophil zur Optimierung der Epoxidaminolyse unter skalierbaren Bedingungen verwendet.

5. Synthese von Verunreinigungsmarkern

Das (2S)-Enantiomer wird zur Herstellung der diastereomeren Verunreinigung für Arzneibuchmethoden verwendet.

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