4-CHLOR-7-((2-(TRIMETHYLSILYL)ETHOXY)METHYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ist ein wichtiges synthetisches Zwischenprodukt, das bei der Entwicklung und Herstellung von Ruxolitinib-Vorinostat-Konjugatderivaten verwendet wird, die eine doppelte Hemmwirkung gegen Januskinase (JAK) und Histondeacetylase (HDAC) besitzen. Als vielseitiger chemischer Baustein spielt 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin eine wesentliche Rolle bei der Synthese von Ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), einem wirksamen Inhibitor von JAK1 und JAK2, der bei der Behandlung von Myelofibrose und Polyzythämie vera eingesetzt wird. 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin dient auch als Baricitinib-Verunreinigung 31 (in Arzneibuchstandards bezeichnet) und ist damit ein unverzichtbarer Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV) und Qualitätskontrollanwendungen (QC) für abgekürzte Anträge auf neue Arzneimittel (ANDA). Die Trimethylsilylgruppe in 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erhöht die Stabilität und Kompatibilität der Verbindung unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, was eine effiziente Manipulation und Derivatisierung ermöglicht und ihren Nutzen in verschiedenen Arbeitsabläufen der chemischen Synthese weiter erweitert.

Produktparameter

Synthetischer Weg

4-Chlor-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin wird durch SEM-Schutz von kommerziell erhältlichem 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin unter Verwendung von Natriumhydrid als Base und 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl) als Alkylierungsreagenz hergestellt.

Vorgehensweise (aus literaturvalidiertem Protokoll):

1. Lösen Sie in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in wasserfreiem DMF.

2. Fügen Sie Natriumhydrid (NaH) hinzu und lassen Sie die Mischung bei Umgebungstemperatur rühren, um die N-7-Position zu deprotonieren.

3. Kühlen Sie die Reaktionsmischung auf 0 °C ab.

4. Fügen Sie der abgekühlten Mischung langsam eine Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl), gelöst in DMF, hinzu.

5. Rühren Sie die resultierende Mischung bei Raumtemperatur, bis die vollständige Umwandlung erreicht ist (ca. 1–2 Stunden).

6. Löschen Sie die Reaktion durch Zugabe von Eisessig, um überschüssige Base zu neutralisieren.

7.Verdünnen Sie die Reaktionsmischung mit reinem Wasser.

8.Extrahieren Sie das Produkt mit Ethylacetat.

9.Waschen Sie die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Salzlösung.

10.Konzentrieren Sie die organische Schicht unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen.

11.Reinigen Sie das Rohprodukt durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines geeigneten Eluentensystems (z. B. Ethylacetat/Hexan).

12. Das Produkt wird als farbloses Öl erhalten, das bei Zugabe eines Impfkristalls kristallisiert und weiße Kristalle ergibt.

Anwendungsszenarien

1. Ruxolitinib-API-Herstellung

Als zentraler Baustein für Ruxolitinib (Jakafi®) wird dieses SEM-geschützte Zwischenprodukt nacheinander einer Schutzgruppenentfernung, Aminierung und Funktionalisierung unterzogen, um die JAK-spezifische Seitenkette einzuführen, die für die JAK1/JAK2-Hemmung erforderlich ist. Generikahersteller benötigen konsistentes, hochreines Material, um die API-Äquivalenz und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sicherzustellen.

2. Herstellung von Baricitinib-APIs

In ähnlicher Weise ist diese Verbindung das Schlüsselzwischenprodukt für Baricitinib (Olumiant®) und verläuft über einen parallelen Syntheseweg, bei dem die Baricitinib-spezifische Seitenkette nach der SEM-Entschützung an der 4-Position installiert wird.

3.Referenzstandard für Verunreinigung 31

Diese Verbindung wird in den Arzneibuchstandards als Baricitinib-Verunreinigung 31 bezeichnet. Analyselabore, CROs und Generikahersteller verwenden es als zertifizierten Referenzstandard für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrolltests (QC) und Studien zum erzwungenen Abbau von Baricitinib-API und Fertigarzneimitteln.

4. JAK/HDAC-Dual-Inhibitor-Forschung

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin wird bei der Entwicklung und Herstellung von Ruxolitinib-Vorinostat-Konjugatderivaten verwendet, die auf ihr Potenzial als duale Inhibitoren von JAK und HDAC untersucht werden – eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Krebs und entzündlichen Erkrankungen, bei denen beide Signalwege fehlreguliert sind.

5.Gezielte Lithiierung und C-6-Funktionalisierung

Die SEM-Gruppe ermöglicht die Ortholithiierung an der C-6-Position unter Verwendung von Organolithiumbasen, gefolgt von elektrophilem Abschrecken mit Aldehyden, Ketonen oder Jod, um 6-substituierte Pyrrolopyrimidinderivate zu erzeugen. Diese Fähigkeit ermöglicht SAR-Studien zur Optimierung der Wirksamkeit und Selektivität von Kinaseinhibitoren.

6. Nucleophile Aromatic Substitution (SNAr)-Bibliothekssynthese

Der elektronenarme Pyrimidinring, der an der 4-Position eine Chlorabgangsgruppe trägt, geht SNAr-Reaktionen mit primären und sekundären Aminen, Alkoxiden und Thiolen ein. Die resultierenden 4-substituierten Produkte dienen als Gerüste für den Aufbau von Verbindungsbibliotheken, die auf ein breites Spektrum von Kinasen über JAK hinaus abzielen, einschließlich BTK-, EGFR- und CDK-Familien.

7.ANDA/NDA-Unterstützung bei der Einreichung behördlicher Auflagen

Für Generikahersteller, die Abbreviated New Drug Applications (ANDA) für Ruxolitinib oder Baricitinib einreichen, ist dieses Zwischenprodukt (oder sein Verunreinigungsstandardformular) ein wichtiger Bestandteil des Validierungspakets für analytische Methoden – es wird bei Systemeignungstests, Spezifitätsstudien und Verunreinigungsprofilen im Rahmen der ICH Q2(R1)-konformen Methodenvalidierung verwendet.

8. Entwicklung und Validierung analytischer Methoden

Wird für die Entwicklung, Validierung und Übertragung von HPLC- und UPLC-Methoden für Pyrrolopyrimidin-basierte APIs verwendet. Unterstützt Selektivitätsbewertung, LOD/LOQ-Bestimmung, Genauigkeits- und Präzisionsstudien sowie Robustheitstests für die kommerzielle Qualitätskontrolle.

9. Prozessentwicklung und Skalierung

Pharmazeutische Prozesschemiker nutzen dieses Zwischenprodukt zur Reaktionsoptimierung, zur Kartierung von Verunreinigungen und zur Entwicklung skalierbarer kommerzieller Herstellungswege für JAK-Inhibitoren. Cosperpharm bietet Charakterisierungsdaten und Prozessunterstützung für ein nahtloses Scale-up vom Labor zur Pilotanlage.

10. Studien zur erzwungenen Degradation

Wird als Verunreinigungsmarker in Studien zum erzwungenen Abbau (oxidative, thermische, photolytische, hydrolytische und basische/saure Stressbedingungen) verwendet, um die Bildung prozessbedingter Verunreinigungen zu überwachen und die Stabilitätsanzeigekraft analytischer Methoden für JAK-Inhibitorformulierungen zu bestätigen.

Produktqualitätssicherung

Cosperpharm hat ein umfassendes Qualitätssicherungssystem für 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin etabliert, das den strengen Erwartungen sowohl der Herstellung pharmazeutischer Zwischenprodukte als auch von Referenzstandardanwendungen entspricht:

Gründliche analytische Charakterisierung. Jede Produktionscharge wird einer analytischen Freigabeprüfung mit mehreren Techniken unterzogen: HPLC-Reinheit (≥98 %, Standardqualität, mit vollständiger chromatographischer Rückverfolgbarkeit und Integrationszusammenfassung), Überprüfung des Aussehens (weißer bis cremefarbener Feststoff) und gegebenenfalls ¹H-NMR- und MS-Bestätigung der molekularen Identität. Die Überprüfung der physikalischen Eigenschaften (Brechungsindex, Dichtereferenz) erfolgt gemäß festgelegten Spezifikationen.

Vollständige Chargenrückverfolgbarkeit mit Rückstellmustern. Von der Rohstoffbeschaffung (4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und SEM-Cl von qualifizierten Lieferanten) über den SEM-Schutz, die Reinigung, Kristallisation, Trocknung und Endverpackung ist jeder Schritt vollständig dokumentiert und rückverfolgbar. Jede Charge erhält eine eindeutige Chargennummer mit ausreichend Rückstellproben, die gemäß den Qualitätsverfahren von Cosperpharm aufbewahrt werden.

Stabilitätsüberwachungsprogramm. Cosperpharm führt fortlaufende Stabilitätsstudien unter den empfohlenen Lagerbedingungen für diese Verbindung durch: Langzeitlagerung bei 2–8 °C unter Inertatmosphäre, wobei beschleunigte Stabilitätsstudien (40 °C / 75 % relative Luftfeuchtigkeit) an repräsentativen Chargen durchgeführt werden. Stabilitätszusammenfassungen werden regelmäßig aktualisiert, wobei vollständige Datenpakete zur Unterstützung der regulatorischen Einreichungen von Kunden verfügbar sind. Haltbarkeit: 2 Jahre bei bestimmungsgemäßer Lagerung.

Dokumentation zur behördlichen Einreichung bereit. Zu jeder Lieferung gehört ein Analysezertifikat (COA) mit chargenspezifischen Reinheits- und Charakterisierungsdaten, ein Materialsicherheitsdatenblatt (SDB) und Zolldokumente für den internationalen Versand. Für Kunden, die ANDA- oder NDA-Anträge für Ruxolitinib, Baricitinib oder andere Pyrrolopyrimidin-basierte Wirkstoffe vorbereiten, stellt Cosperpharm auf Anfrage DMF-fähige Dokumentationspakete, Methodenvalidierungsberichte, Stabilitätsdaten und kundenspezifische Qualitätsvereinbarungen zur Verfügung.

Vom Kunden initiierte Qualitätsaudits. Qualifizierte Kunden sind herzlich eingeladen, die Produktions-, Qualitätskontroll- und Dokumentationseinrichtungen von Cosperpharm zu besichtigen. Bitte kontaktieren Sie unser Regulierungsteam, um einen Audit zu vereinbaren. Eine ISO-Konformitätsdokumentation ist auf Anfrage erhältlich.

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