Venetoclax

Venetoclax ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff (API) und Forschungswirkstoff zur Behandlung von hämatologischen Malignomen, insbesondere chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und akuter myeloischer Leukämie (AML). Als hochselektives BCL‑2-Inhibitor Venetoclax ahmt die Wirkung von BH3 nach‑nur Proteine—die nativen Liganden von BCL‑2—durch Bindung an die hydrophobe Furche von BCL‑2-Proteine, wodurch BCL unterdrückt wird‑2 Aktivität und Wiederherstellung apoptotischer Prozesse in Tumorzellen. Venetoclax hat als Monotherapie und in Kombination mit Wirkstoffen wie Rituximab und Obinutuzumab bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit gezeigt. Zusätzlich zu den zugelassenen Indikationen wird Venetoclax derzeit zur Behandlung des multiplen Myeloms, des diffusen großen B‑Zelllymphom und andere BCL‑2‑abhängigen Krebsarten, was das breite therapeutische Potenzial dieser bahnbrechenden zielgerichteten Therapie unterstreicht.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Venetoclax
CAS-Nummer	1257044-40-8
Molekulare Formel	C₄₅H₅₀ClN₇O₇S
Molekulargewicht	868,44 g/mol
Aussehen	Gelber Feststoff
Schmelzpunkt	＞150 ℃
pKa	4.09±0.10
Dichte	1.340 ± 0.06g/cm³
Lagerbedingungen	−20 °C

 

Bioaktivität

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ABT-199 (GDC-0199) ist ein selektiver Bcl-2-Inhibitor mit einem Ki-Wert von <0,01 nM in zellfreien Tests, der eine über 4.800-fach höhere Selektivität für Bcl-xL und Bcl-w im Vergleich zu Bcl-xL und Bcl-w aufweist, während er keine inhibitorische Aktivität gegen Mcl-1 zeigt.

 

In VitroS tudy

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ABT-199 zeigt eine geringe Empfindlichkeit gegenüber Bcl-xL, Mcl-1 und Bcl-w mit Ki-Werten von 48 nM, >444 nM bzw. 245 nM. Es hemmt effektiv FL5.12-Bcl-2-Zellen und RS4;11-Zellen bei EC50-Werten von 4 nM bzw. 8 nM, zeigt jedoch eine geringe Aktivität gegen FL5.12-Bcl-xL-Zellen mit einem EC50 von 261 nM. ABT-199 induziert eine schnelle Apoptose in RS4;11-Zellen, begleitet von der Freisetzung von Cytochrom C, Caspase-Aktivierung, Phosphatidylserin-Translokation und DNA-Akkumulation in der Sub-G0/G1-Phase. Quantitative Immunblotting-Ergebnisse zeigen, dass die Empfindlichkeit von ABT-199 gegenüber Zelllinien, einschließlich NHL, DLBCL, MCL, AML und ALL, stark mit den Bcl-2-Expressionsniveaus korreliert. ABT-199 induziert auch Apoptose in CLL-Zellen mit einem durchschnittlichen EC50 von 3,0 nM.

 

InVivo-Studien

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Die Behandlung von RS4;11-transplantierten Tumoren mit ABT-199 (100 mg/kg) erreichte eine maximale Hemmungsrate des Tumorwachstums von 95 %, wobei das Tumorwachstum um 152 % verzögert wurde (Chemical Book). ABT-199 hemmte, entweder allein oder in Kombination mit SDX-105 und anderen Wirkstoffen, auch das Tumorwachstum bei DoHH2- und Granta-519-transplantierten Tumoren.

 

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