Apremilast

Apremilast ist ein zentrales pharmazeutisches Zwischenprodukt und zertifizierter Referenzstandard bei der industriellen Synthese und Qualitätskontrolle dieses erstklassigen oralen PDE4-Hemmers. Der Phthalimidkern von Apremilast wird durch eine säurekatalysierte Kondensationsreaktion zwischen 3-Acetamidophthalsäureanhydrid und (S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethan-1-amin synthetisiert. Im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle Apremilast und die damit verbundenen Verunreinigungen—einschließlich Apremilast EP Impurity D, Impurity A, Impurity B und verschiedene prozessbedingte Nebenprodukte—sind wesentliche analytische Referenzstandards für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, die Entwicklung analytischer Methoden, Studien zum erzwungenen Abbau und Qualitätskontrolltests für Generikahersteller. Als oral wirksamer PDE4-Hemmer, der sowohl angeborene als auch adaptive Immunantworten moduliert, stellt Apremilast einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt bei entzündlichen Erkrankungen dar. Das Phthalimid-Gerüst von Apremilast dient als vielseitige Plattform für die Entwicklung von PDE4-Inhibitoren und macht Apremilast für Pharmahersteller, die generische Versionen entwickeln, und für Analyselabore, die Qualitätskontrolltests durchführen, unverzichtbar.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Apremilast
CAS-Nummer	608141-41-9

Molekulare Formel	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Molekulargewicht	460,5 g/mol
Aussehen	Weiß zuhellgelber Feststoff
Dichte	1.381g/cm³
Siedepunkt	741,3 ± 60,0 °C bei 760 mmHg
Schmelzpunkt	152-156℃
Lagerbedingungen	Kühlschrank

 

PliegendStudy

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1. In VivoAAktivität

Die Studie transplantierte zunächst normale menschliche Haut auf Mäuse mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID) und stimulierte die Haut nach vierwöchiger Transplantation mit natürlichen Killerzellen (NK) von Psoriasis-Patienten. Zwei Wochen nach der NK-Zell-Injektion wurden die Mäuse in drei Gruppen zu je sieben Personen aufgeteilt und erhielten entweder Apustat oder ein Placebo von Ciclosporin oral. Die Raten einer teilweisen oder vollständigen histologischen Genesung betrugen in der Apustat-Gruppe und der Cyclosporin-Gruppe 57,1 % bzw. 42,9 %. Die Ergebnisse zeigten, dass dieses Medikament die Epidermisdicke effektiv reduzierte und gleichzeitig die Konzentrationen entzündungsbedingter Biomarker wie TNF deutlich senkte.α, interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und humanes Leukozytenantigen DR (HLA-DR) mit überlegener Wirksamkeit im Vergleich zur Cyclosporin-Gruppe.

 

2. PHarmakokinetik

Dem Patienten wurden 20 mg Apustat pro Tag verabreicht und die pharmakokinetischen Parameter wurden über 29 Tage überwacht. Die Halbwertszeit (t1/2) betrug 8,2 Stunden, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 1,799μg/ml, die maximale Plasmakonzentrationszeit (tmax) betrug 2 Stunden, die Bioverfügbarkeit betrug 10,4 l/h, das Verteilungsvolumen betrug 128 l und die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) im Steady-State betrug 0,207μg/ml (0,450μmol/L). Bei dieser Konzentration hemmte Apustat wirksam etwa 70 % des THF-α Produktion durch Lipopolysaccharid (LPS) in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs).

 

 MMechanismusOf AAktion

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Dieses Mittel zielt speziell auf PDE-4 ab, um die Expression entzündungsfördernder und entzündungshemmender Mediatoren in Zellen des angeborenen Immunsystems zu regulieren. In mononukleären dendritischen Zellen aktivieren entzündungsfördernde Signale, die vom Toll-like-Rezeptor (TLR4)-Signalweg stammen, den transkriptionellen Kernfaktor Kappa B (NF-).κB) und fördern die Expression proinflammatorischer Mediatoren wie IL-23, TNF-α, und IFN-γ. Signale von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), wie z. B. Prostaglandin-bindenden Proteinen, aktivieren die Adenylatcyclase (AC), indem sie die Adenylatzyklase (AC) stimulierenα Untereinheit des G-Proteins (Gas) und erzeugt dadurch cAMP. In Leukozyten wie Makrophagen und dendritischen Zellen wird cAMP durch PDE-4 zu AMP hydrolysiert. Als PDE-4-Inhibitor erhöht Apusstatin die intrazellulären cAMP-Spiegel und aktiviert dadurch die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) und gleichzeitig zyklische Nukleotid-gesteuerte Ionenkanäle. Die PKA-Aktivierung führt zur Phosphorylierung der cAMP-Response-Element (CRE)-Bindungsdomänenfamilie innerhalb der Transkriptionsfaktoren und aktiviert den Transkriptionsfaktor 1 (ATF-1). In bestimmten Zellen wie Makrophagen binden diese Faktoren (z. B. IL-10) an CRE-Promotorstellen, um die Genexpression zu steigern. Die CRE-gesteuerte Transkriptionsaktivierung rekrutiert außerdem Coaktivatoren wie das CREB-bindende Protein (CBP) und das homologe Protein p300. CBPs und p300, abgeleitet vom NF-κDer B-Komplex hemmt die Transkriptionsaktivität von NF-κB, wodurch die Expression von NF- reduziert wirdκB-abhängige Gene und führt zu verringerten Spiegeln von IL-23, TNF-α, und IFN-γ. Die verminderte Entzündungsreaktion führt zu einer verminderten entzündlichen Infiltration von Immunzellen sowie zu einer verminderten Proliferation und Aktivierung von Keratinozyten und Synovialzellen, was die epidermale Verdickung bei Psoriasis und Synovialschäden bei Arthritis lindert.

 

DTeppichIInteraktion

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1. Apustat ist kein Inhibitor der organischen Anionentransporter (OAT) 1, OAT3, OCT2 oder der organischen Anionentransportpeptide (OATP) 1B1 und OATP1B3, noch des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP).

 

2. In vitro ist Apustat zwar ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), seine Bioverfügbarkeit in vivo übersteigt jedoch 70 % und es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Ketoconazol beobachtet (wie in der DDI-Forschung mit CYP3A- und P-gp-Inhibitoren untersucht). Daher hemmt es die systemischen Konzentrationen von P-gp nicht.

 

3. Bei gleichzeitiger Anwendung von Apust (30 mg, einmal täglich, p.o.) mit oralen Kontrazeptiva, Ketoconazol oder Methotrexat wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

 

4. Die gleichzeitige Verabreichung des CYP450-Induktors Rifampin (600 mg, einmal täglich, oral, über 15 Tage) mit Aprest (30 mg, einmal täglich, oral) führte zu einer Verringerung der AUC von Aprest um 72 % und einer Verringerung der Cmax um 43 %.

 

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