Ceritinib

Ceritinib ist ein oral bioverfügbarer ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, der für die Behandlung von ALK-positivem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entwickelt wurde. Als hochwirksamer und selektiver ALK-Hemmer (IC₅₀= 0,2 nM) übt Ceritinib seine therapeutische Wirkung aus, indem es die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgeschalteten Signalproteins STAT3 und die Proliferation von ALK-abhängigen Krebszellen hemmt. Ceritinib zeigt auch eine starke Hemmung des Insulinrezeptors (IR), des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktorrezeptors 1 (IGF1R), der Serin/Threonin-Proteinkinase STK22D und FLT3 (IC).₅₀Werte sind 7, 8, 23 bzw. 60 nM). Ceritinib wird als weißes bis cremefarbenes festes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 172 geliefert–177 °C. Im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle dient Ceritinib als primärer Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, die Methodenvalidierung und die Verunreinigungsprofilierung von Ceritinib-haltigen Arzneimitteln. Die mit der Verbindung verbundenen Substanzen gelten als kritische Qualitätsmerkmale, die bei der kommerziellen Herstellung einer strengen Kontrolle bedürfen. Ceritinib stellt einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt bei ALK-positivem NSCLC dar und bietet eine Behandlungsoption für Patienten, die eine Resistenz gegen ALK-Inhibitoren der ersten Generation entwickelt haben, mit einer überraschend hohen Ansprechrate von 56 % bei Crizotinib-resistenten Tumoren. Die strukturelle Komplexität und therapeutische Bedeutung von Ceritinib machen es zu einem unverzichtbaren Wirkstoff und Referenzmaterial für Pharmahersteller und Analyselabore weltweit.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Ceritinib
CAS-Nummer	1032900-25-6
Molekulare Formel	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Molekulargewicht	558.14g/mol
Aussehen	Weißes bis cremefarbenes festes Pulver
Schmelzpunkt	173–175 °C
Siedepunkt	720,7 ± 70,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1,251 ± 0,06 g/cm³ (vorhergesagt)

 

MMechanismusOf A Aktion

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Ceritinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), der die Proteinaktivität blockiert, um das Fortschreiten von Krebszellen zu hemmen, und gezielt auf Zellen abzielt, die die Fusionsproteine ​​EML4-ALK oder NPM-ALK exprimieren. Es ist für Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC indiziert, die zuvor eine Crizotinib-Behandlung erhalten haben, und ermöglicht so die Überwindung der Crizotinib-Resistenz. Im Vergleich zu Crizotinib hemmt Ceritinib die MET-Kinase-Aktivität nicht, sondern unterdrückt stattdessen den IGF-1-Rezeptor (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1).

 

SsynthetischRoute

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Ceritinib ist für die Behandlung von Patienten mit anaplastischem Lymphomkinase-positivem (ALK+) metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) indiziert, bei denen es nach der Crizotinib-Therapie zu einer Krankheitsprogression kam oder die Crizotinib nicht vertragen. Ceritinib wird über einen konvergenten Ansatz synthetisiert: Zunächst werden zwei Fragmente mit ähnlichen Molekulargewichten hergestellt und dann zusammengefügt. Das erste Fragment stammt von Verbindung 1; nach der Nitrierung erfolgt eine SNAr-Reaktion mit Isopropanol, um die Verbindungen 2 und 3 zu ergeben, die anschließend über eine Suzuki-Kupplung gekuppelt werden, gefolgt von einer Hydrierung-Reduktion der Nitrogruppe unter PtO₂-Katalyse, um die Salzverbindung 4 zu bilden. Das zweite Fragment stammt von Verbindung 5; Es geht eine SNAr-Reaktion mit Isothiopren ein, gefolgt von der Oxidation des Thioethers zu a砜und anschließende Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen 6 und 7, die über ein SNAr reagieren, um Verbindung 8 zu bilden. Es ist zu beachten, dass Verbindung 7 drei Chloratome enthält; Bei SNAr-Reaktionen ist die Reaktivität des Chlors in 4-Position deutlich größer als die des Chlors in 2-Position und weitaus größer als die des Chlors in 5-Position, abhängig von der Anwesenheit elektronenziehender Gruppen an den ortho- oder para-Positionen. Verbindung 8 stellt das zweite Fragment dar, das mit Verbindung 4 über einen SNAr reagiert, gefolgt von einer alkalischen Neutralisation, um Ceritinib zu ergeben. Das Design der SNAr-Reaktion zwischen den Verbindungen 8 und 4 ist äußerst anspruchsvoll: Sekundäre Fettamine weisen im Allgemeinen eine höhere Nukleophilie auf als Aniline; In Verbindung 4 bildet das sekundäre Amin ein Chloridsalz, wodurch seine Reaktivität erheblich verringert wird und so eine Reaktion auf Anilinbasis statt einer Reaktion mit einem sekundären Fettamin sichergestellt wird.

 

UnrichtungEWirkung

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Die Verträglichkeit von oralem Ceritinib bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ist vorhersehbar und beherrschbar. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 97 % bis 100 % der mit Ceritinib behandelten Probanden auf. In den Studien ASCEND-1, ASCEND-2 und ASCEND-4 waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Auftretensrate > 40 %) bei den mit Ceritinib behandelten Probanden Durchfall (80 %–87 %), Übelkeit (69 %–83 %) und Erbrechen (61 %–66 %). Zu den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignissen vom Grad 3–4 (Auftretensrate ≥ 5 %) gehörten erhöhte Transaminasen [Alaninaminotransferase (ALT): 17 %–31 %; Aspartataminotransferase (AST): 5 %–17 %) und Durchfall (5 %–6 %). Ceritinib-bedingte unerwünschte Ereignisse waren typischerweise vom Grad 1–2, konnten durch Absetzen oder Reduzieren der Dosis gelindert werden und führten selten (2 %) zum Abbruch der Behandlung. Die Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse wurden zwischen der Ceritinib-Gruppe und der Chemotherapie-Gruppe in ASCEND-4 verglichen: Zu den höheren Inzidenzen in der Ceritinib-Gruppe gehörten Durchfall (85 %), Übelkeit (69 %), Erbrechen (66 %) und erhöhte Transaminasen (ALT: 60 %; AST: 53 %), wohingegen Anämie (35 %) in der Chemotherapie-Gruppe häufiger auftrat.

 

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