Fenebrutinib

Als nächstes kommt Fenebrutinib‑Generation, nicht‑kovalenter BTK-Inhibitor, der zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes, entwickelt wird. Im Gegensatz zu kovalenten BTK-Inhibitoren, die irreversibel an Cys481 binden, bindet Fenebrutinib nicht‑kovalent an BTK, was das Potenzial für verbesserte Sicherheitsprofile und Aktivität gegen BTK-Mutationen bietet, die Resistenz gegen kovalente Inhibitoren verleihen. Fenebrutinib hemmt Anti‑IgM-Antikörper‑induzierte BTK-Phosphorylierung in B-Zellen mit einem IC₅₀von 3,1 nM und hemmt Anti‑IgM‑ oder CD40L‑induzierte B-Zell-Proliferation mit IC₅₀Werte von 1,2 bzw. 1,4 nM. Fenebrutinib zeigt eine außergewöhnliche Selektivität für BTK über ein Panel von 287 zusätzlichen Kinasen bei 1 µM, was das therapeutische Potenzial dieser Nicht-Kinasen unterstreicht‑kovalenter BTK-Inhibitor bei Autoimmun- und Entzündungserkrankungen.

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Fenebrutinib
CAS-Nummer	1434048-34-6
Molekulare Formel	C₃₇H₄₄N₈O₄
Molekulargewicht	664,8 g/mol
Aussehen	Weiß sfestes Pulver
Schmelzpunkt	936,3 ± 65,0 °C (vorhergesagt)
pKa	13.15±0.10
Lagerbedingungen	−20 °C

Bioaktivität

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Fenebrutinib (GDC-0853) ist ein wirksamer, selektiver nichtkovalenter BTK-Inhibitor mit einem Ki-Wert von 0,91 nM für BRK. Sein IC50-Wert gegen BTK ist mehr als 100-mal höher als der gegen die anderen drei Off-Target-Kinasen (Bmx: 153-fach; Fgr: 168-fach; Src: 131-fach).

 

In VitroStudy

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Das biochemische Screening einer Breitspektrum-Bibliothek menschlicher Kinasen mit 1 μM GDC-0853 ergab, dass GDC-0853 unter den 286 Off-Target-Kinasen nur eine Hemmwirkung gegen drei spezifische Enzyme aufwies, wobei die Selektivität und Wirksamkeit gegenüber BTK im Vergleich zu den anderen drei Kinasen (Bmx, Fgr, Src) deutlich höher war. GDC-0853 hemmt sowohl die B-Zell-BCR-Signalisierung als auch die Monozyten-FcγR-Signalisierung. Die durchschnittliche Bindungsdauer von GDC-0853 an BTK betrug 18,3 ± 2,8 Stunden. GDC-0853 unterdrückt außerdem die Autophosphorylierung sowohl der Wildtyp-BTK als auch der C481S-Mutante in Zellen. In vitro reduzierte die Behandlung chronisch lymphatischer Leukämiezellen mit GDC-0853, gefolgt von einer BCR-Signalstimulation, die BTK-Phosphorylierungsniveaus und schwächte die Aktivierung nachgeschalteter Ziele wie PLCγ2, AKT und ERK ab. GDC-0853 hemmt die NF-κB-abhängige Transkription, verringert deren Aktivierung und verhindert die Zellmigration. Intrazellulär zeigte GDC-0853 keine hemmende Wirkung auf EGFR oder ITK und hatte keinen Einfluss auf die Aktivierung des T-Zell-Rezeptors.

 

InVivo-Studien

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Bei Ratten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von GDC-0853 nach intraperitonealer Verabreichung von 0,2 mg/kg oder oraler Verabreichung von 1 mg/kg bewertet: GDC-0853 zeigte eine mäßig hohe Clearance-Rate (CL = 27,4 ml/min/kg), eine gute Bioverfügbarkeit (F = 65 %), ein Verteilungsvolumen (Vd) von 5,42 l/kg und eine Halbwertszeit (t1/2) von 2,2 Stunden. GDC-0853 zeigte auch bei Hunden ein günstiges pharmakokinetisches Profil mit einer Halbwertszeit von 3,8 Stunden, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 l/kg und einer hohen oralen Bioverfügbarkeit, was es toxikologischen Studien an Hunden ermöglichte, Expositionsniveaus zu erreichen, die mit denen bei Ratten vergleichbar sind. GDC-0853 wurde sowohl von Ratten als auch von Hunden gut vertragen. Das Medikament zeigte Wirksamkeit bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen durch B-Zellen oder Knochenmarkszellen vermittelten Autoimmunerkrankungen in Tiermodellen. In Einzeldosis-Eskalationsstudien (0,5 mg–600 mg) und Mehrfachdosis-Eskalationsstudien (250 mg zweimal täglich [BID]–500 mg einmal täglich [QD]) über 14 Tage wurde GDC-0853 ohne schwerwiegende Nebenwirkungen oder dosislimitierende Toxizität gut vertragen. Es zeigte eine ausgezeichnete Absorption und zeigte lineare, dosisproportionale pharmakokinetische Eigenschaften. Bei Sprague-Dawley-Ratten führt die Verabreichung von GDC-0853 oder anderen strukturell unterschiedlichen BTK-Inhibitoren (über 7 Tage oder länger) zu Pankreasläsionen, die durch multifokale zentrale Blutungen in Inseln, Entzündungen, Fibrose und das Vorhandensein pigmentierter Makrophagen sowie Atrophie, Degeneration und Entzündungsreaktionen in angrenzenden lobulären exokrinen Azinuszellen gekennzeichnet sind. Solche Reaktionen wurden bei Mäusen oder Hunden – selbst bei Verabreichung höherer Konzentrationen – nicht beobachtet und sind bei SD-Ratten artspezifisch.

 

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