Fexofenadin ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff (API) auf dem Antihistaminika-Markt, der häufig zur symptomatischen Linderung von saisonaler allergischer Rhinitis und chronischer idiopathischer Urtikaria verschrieben wird. Als aktiver Metabolit von Terfenadin bietet Fexofenadin die therapeutischen Vorteile von H₁ Rezeptorantagonismus ohne die Kardiotoxizitätsbedenken, die mit der Ausgangsverbindung verbunden sind, was es zu einer sichereren Alternative für die langfristige Behandlung von Allergien macht. Fexofenadin ist in mehreren Dosierungsformen im Handel erhältlich, darunter Tabletten, Suspensionen zum Einnehmen und oral zerfallende Tabletten, was flexible Verabreichungsmöglichkeiten für Patienten jeden Alters bietet. Fexofenadin wird auch von der Weltgesundheitsorganisation als unentbehrliches Arzneimittel anerkannt, was seine globale Bedeutung für die öffentliche Gesundheit unterstreicht. Die durch seine Carbonsäure- und tertiären Amingruppen verliehene zwitterionische Natur von Fexofenadin gewährleistet eine hohe Wasserlöslichkeit und eine günstige orale Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Beibehaltung der peripheren Selektivität. Fexofenadin ist weiterhin Gegenstand umfangreicher pharmazeutischer Forschung, wobei derzeit neuartige Formulierungen, Kombinationen mit fester Dosis und pädiatrische Anwendungen untersucht werden, die seinen therapeutischen Nutzen erweitern.
Produktparameter
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Parameter |
Spezifikation |
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Produktname |
Fexofenadin |
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CAS-Nummer |
83799-24-0 |
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Molekulare Formel |
C₃₂H₃₉NO₄ |
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Molekulargewicht |
501,66 g/mol |
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Aussehen |
Weiß bis cremefarbensolide |
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Schmelzpunkt |
218–220 °C (wörtl.) |
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Siedepunkt |
697,3 °C bei 760 mmHg |
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Dichte |
1,171 g/cm³ |
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Lagerbedingungen |
Trocken verschlossen, im Gefrierschrank bei -20 °C lagern |
Anwendung
2. Atemwegs- und antiallergische Medikamente, angezeigt zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis, chronischer paroxysmaler Urtikaria usw.
Synthetischer Weg
Verbindung (II) (21,3 g, 93,0 mmol) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren wurde es zu einer Lösung von Natriumhydrid (8,37 g, 80 %ige Suspension, 0,279 Mol) in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde Methyldiazid (13,9 ml, 0,223 mol) tropfenweise zugegeben und die Mischung 15 Stunden lang unter mildem Stickstoffschutz bei Raumtemperatur gerührt. 10 g Florisil wurden zugegeben und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt; Der resultierende gelbe Feststoff wurde mit Pentan (3 × 250 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde ebenfalls unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (10:1 bis 8:1) eluiert, was 16,9 g Verbindung (III) mit einer Ausbeute von 71 % ergab.
Verbindung (III) (933 mg, 3,63 μmol) und 3-Butin-1-ol (550 μl, 7,27 mmol) wurden in 15 ml Triethylamin gelöst. Unter Rühren wurden nacheinander Tetra(triphenylphosphin)palladium(IV)chlorid (166 mg, 0,144 mmol) und Kupferbromid (62 mg, 0,43 mmol) zugegeben, gefolgt von 3,5 Stunden Rückfluss unter Stickstoff. Die Mischung wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (2 × 125 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die verbleibende Lösung wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (Chemical Book-Verhältnis: 2:1) eluiert, was Verbindung (IV) 866 mg mit einer Ausbeute von 97 % ergab.
Verbindung (IV) (520 mg, 2,1 mmol) wurde in 6,5 ml trockenem Dichlormethan und 1,48 ml Pyridin gelöst; Methansulfonylchlorid (326 ml, 4,22 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Weitere 100 ml Dichlormethan wurden zugegeben und anschließend mit 1 %iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung bzw. gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Waschlösungen wurden dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 684 mg Verbindung (V) mit einer Ausbeute von 100 % zu ergeben.
Verbindung (V) (625 mg, 1,93 mmol), Verbindung (VI) (644 mg, 2,12 mmol) und 800 mg Kaliumcarbonat wurden in 10 ml trockenem Acetonitril gelöst und 12 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und die Feststoffe wiederholt mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt; Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen und mit Hexan eluiert–Ethylacetat (2:1)-Mischung, was 750 mg der amorphen weißen festen Verbindung (VII) mit einer Ausbeute von 75 % ergab.
Verbindung (VII) (583 mg, 1,18 mmol) wurde in 2 ml Methanol gelöst, zu dem eine Schwefelsäurelösung mit Quecksilberoxid (eine Mischung aus 10 ml Lösung mit 75 mg Quecksilberoxid und 12 ml 4 %iger (Gew./Vol.) Schwefelsäure) gegeben wurde, und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 55 °C erhitzt. Anschließend wurden 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und anschließend mit Dichlormethan (4 × 50 ml) gemäß Chemicalbook extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen und zunächst mit einer Mischung aus Ethylacetat-Hexan (1:2–3:1) und dann mit Dichlormethan-Methanol (15:1) eluiert, was 456 mg der Verbindung (VI) mit einer Ausbeute von 75 % ergab.
Verbindung (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) wurde in 5 ml Methanol gelöst. Unter Rühren wurde langsam Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mmol) zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurden 10 ml 3 %ige Schwefelsäurelösung zugegeben, um das überschüssige Natriumborhydrid aufzulösen. Anschließend wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen und mit einer Hexan-Acetonitril-Mischung (1:5) eluiert, was 342 mg der weißen festen Verbindung (IX) mit einer Ausbeute von 95 % ergab.
Verbindung (IX) (256 mg, 0,496 mmol) wurde in 3,0 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wurden langsam 3,0 ml einer wässrigen 1 mol/l Kaliumhydroxidlösung zugegeben, anschließend auf 80 °C erhitzt und 16 Stunden lang kontinuierlich gerührt. Nach dem Abkühlen wurde vorsichtig 1 mol/L Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 7,0 einzustellen. Die feste Dispersion wurde durch Ultraschall homogenisiert und über Nacht stehen gelassen. Der Feststoff wurde filtriert und in Methanol umkristallisiert, was 189 mg weißes kristallines Fenofedin mit einer Ausbeute von 76 % und einem Schmelzpunkt von 142–143 °C ergab.
FAQ
A: Fexofenadin ist ein Antihistaminikum der zweiten Generation zur symptomatischen Linderung von saisonaler allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) und chronischer idiopathischer Urtikaria (Nesselsucht). Es ist in Form von Tabletten, oral zerfallenden Tabletten und Suspensionen zum Einnehmen erhältlich.
F2: Wie unterscheidet sich Fexofenadin von Antihistaminika der ersten Generation?
A: Im Gegensatz zu Antihistaminika der ersten Generation (z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin) ist Fexofenadin peripher selektiv und durchdringt aufgrund seiner zwitterionischen Struktur die Blut-Hirn-Schranke nicht leicht. Dies führt zu minimalen sedierenden Wirkungen und kognitiven Beeinträchtigungen, sodass Fexofenadin für die Anwendung am Tag geeignet ist.
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