Ibrutinib

Ibrutinib ist eine Premiere‑In‑Klasse, irreversibler BTK-Inhibitor, der die Behandlungslandschaft für B verändert hat‑bösartige Zellerkrankungen. Als gezieltes kovalentes Medikament bildet Ibrutinib eine kovalente Bindung mit Cys481 im ATP‑Bindungstasche von BTK, was zu einer starken und anhaltenden Enzymhemmung führt. Ibrutinib weist einen IC auf₅₀von 0,5 nM für BTK und ist selektiv für BTK gegenüber einem Screening-Panel von Kinaseenzymen. Ibrutinib hemmt die Autophosphorylierung von BTK und die Phosphorylierung von PLCγund Phosphorylierung von ERK, wodurch B. verhindert wird‑Zellaktivierung und B‑Zelle‑vermittelte Signalisierung. Ibrutinib ist für Mantelzelllymphom, chronische lymphatische Leukämie und Waldenström zugelassen‘s Makroglobulinämie und chronische Transplantation‑gegen‑Wirtskrankheit, was eines der erfolgreichsten Beispiele für die gezielte Entdeckung kovalenter Arzneimittel darstellt.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Ibrutinib
CAS-Nummer	936563-96-1
MDL-Nummer	MFCD20261150
Molekulare Formel	C₂₅H₂₄N₆O₂
Molekulargewicht	440,5 g/mol
Aussehen	Weiß sölig
Schmelzpunkt	153 – 158 °C
Siedepunkt	715,0 ± 60,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1.34
Lagerbedingungen	-20℃

 

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer

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Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der für die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Mantelzelllymphom (MCL) indiziert ist. Sowohl MCL als auch CLL sind B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome, die sich durch eine refraktäre Natur und hohe Rezidivraten auszeichnen. Herkömmlichen Chemotherapieschemata mangelt es an Spezifität und sie lösen häufig Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades aus. Ibrutinib bindet selektiv an BTK, das für die Bildung, Differenzierung, Signalübertragung und das Überleben von B-Lymphozyten unerlässlich ist, indem es die BTK-Aktivität irreversibel hemmt und die Proliferation und Lebensfähigkeit von Tumorzellen wirksam unterdrückt. Es weist eine schnelle orale Resorption auf und erreicht maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1–2 Stunden, wobei die Nebenwirkungen als Grad 1 oder 2 eingestuft wurden, was sie als neuartige Therapieoption für CLL und MCL positioniert. Am 13. November 2013 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen des Chemicalbook-Programms eine beschleunigte Zulassung für Imbruvica (Markenname: Ibrutinib), das von Pharmasymmetrics und Johnson & Johnson zur Behandlung der seltenen aggressiven hämatologischen Malignität entwickelt wurde—Mantelzelllymphom (MCL). Ibrutinib stellt einen erstklassigen oralen BTK-Hemmer dar und erhielt im Februar 2013 von der FDA den Status „Breakthrough Therapy“, gefolgt von der Zulassung als Behandlung für MCL am 13. November 2013 und für CLL am 12. Februar 2014. Dieses Medikament bindet selektiv kovalent an den Cysteinrest (Cys-481) am aktiven Zentrum des Zielproteins Btk, hemmt irreversibel die BTK-Aktivität und verhindert dadurch wirksam die Tumormigration von B-Zellen zu lymphatischen Geweben, die an die Mikroumgebung des Tumorwachstums angepasst sind.

 

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und Mantelzelllymphom (MCL)

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Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine chronische hämatologische Malignität, die dadurch gekennzeichnet ist, dass morphologisch reife Lymphozyten keine normale Apoptose durchlaufen, was stattdessen zu einer klonalen Proliferation innerhalb des Lymphgewebes führt. CLL weist einen gewissen Grad familiärer Vererbung auf und stellt einen der häufigsten Subtypen des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (NHCL) dar. Das Mantelzelllymphom (MCL) ist ein seltenes B-Zell-NHL, das etwa 5 % der Fälle ausmacht.–Sie machen 10 % aller NHL-Fälle aus und weisen sowohl die für maligne Lymphome typische refraktäre Natur als auch das aggressive Verhalten auf. MCL ist schwierig zu diagnostizieren, da etwa 85 % der Patienten im fortgeschrittenen Stadium (Stadium III) diagnostiziert werden–IV); Es ist auch anfällig für Rezidive und weist die niedrigste Langzeitüberlebensrate unter den Lymphom-Subtypen auf. Zu den klinischen Manifestationen gehören häufig hohes Fieber, Müdigkeit, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Magen-Darm-Beteiligung und neurologische Infiltration.

 

Das derzeitige Erstbehandlungsschema für CLL ist das FCR-Regime, das Fludarabin (F), Cyclophosphamid (C) und Rituximab (R) kombiniert. Dieses Regime zeigt eine gewisse Wirksamkeit, aber die progressionsfreie Überlebensrate beträgt nur 38 %, und gelegentlich werden Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades beobachtet. Bei MCL werden üblicherweise Anthrazykline oder Medikamente mit hohen Dosen Cytarabin eingesetzt; Allerdings sind diese Wirkstoffe im Allgemeinen unempfindlich gegenüber herkömmlichen Chemotherapieschemata. Trotz des Einsatzes zahlreicher Therapieoptionen konnte das Gesamtüberleben der Patienten nicht signifikant verlängert werden [5]. Obwohl für die MCL-Behandlung Kombinationschemotherapien eingesetzt werden, bei denen Medikamente mit monoklonalen Antikörpern kombiniert werden, weisen sie mit einer Infektionsinzidenz von etwa 14 % und einem Grad 3 eine erhebliche Toxizität auf–4 Nebenwirkungsrate bis zu 87 %. Daher besteht Bedarf an der Entwicklung praktikablerer Behandlungsstrategien und hochwirksamer, sicherer Therapeutika.

 

Stoffwechsel und Ausscheidung

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Ibrutinib wird hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A und in geringerem Maße CYP2D6) metabolisiert, wodurch verschiedene Metaboliten entstehen. Unter diesen ist der aktive Metabolit PCI-45227 eine Dihydrodiolverbindung mit inhibitorischer Wirkung gegen BTK. Im Vergleich zu Ibutinib weist dieser Metabolit eine stärkere BTK-Hemmung auf, die etwa 15-mal stärker ist als die von Ibutinib. Unter Steady-State-Bedingungen liegt die durchschnittliche Stoffwechselrate von PCI-45227 zwischen 1 und 2 Chermat8. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ibutinib beträgt etwa 1000 l/h, mit einer Halbwertszeit (t1/2) von 4–6 Stunden. Ibutinib liegt im Körper überwiegend als Metaboliten vor und wird über den Kot ausgeschieden. In Studien zur oralen Verabreichung von radioaktiv markiertem Ibutinib mit der Markierung¹⁴Bei gesunden Probanden wurden fast 90 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden eliminiert; Der Großteil (ungefähr 80 %) wurde über den Kot, etwa 10 % über den Urin und etwa 1 % unverändert über den Kot ausgeschieden.

 

Die Elimination von Ibrutinib variiert nicht mit dem Alter (37).–84 Jahre) oder Geschlecht; Allerdings ist die systemische Exposition bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sechsmal höher als bei gesunden Probanden.

 

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