Ivosidenib

Ivosidenib stellt einen gezielten Therapieansatz zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie mit IDH1-Mutationen dar. Als erstklassiger mIDH1-Inhibitor zielt Ivosidenib gezielt auf die mutierte Form von IDH1 im Zytoplasma und hemmt die Bildung des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG). Ivosidenib hemmt mehrere IDH1-R132-Mutanten mit starker IC₅₀Werte: IDH1-R132H (12 nM), IDH1-R132G (13 nM), IDH1-R132L (13 nM) und IDH1-R132S (12 nM). In vivo zeigt Ivosidenib eine schnelle und tiefgreifende Verringerung der 2-HG-Konzentration im Tumor, wobei eine maximale Hemmung von 92,0–95,2 % 12 Stunden nach der Verabreichung erreicht wird. Ivosidenib hat aufgrund seines akzeptablen Sicherheitsprofils und seiner klinischen Aktivität das Potenzial für eine AML-Therapie. Durch die Hemmung der 2-HG-Produktion induziert Ivosidenib die Zelldifferenzierung und hemmt die Proliferation in IDH1-exprimierenden Tumorzellen.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Ivosidenib
CAS-Nummer	1448347-49-6
Molekulare Formel	C₂₈H₂₂ClF₃N₆O₃
Molekulargewicht	582,96 g/mol
Aussehen	Weiß bis cremefarbensolide
Schmelzpunkt	151-173°C
Siedepunkt	854.3±65.0 °C
Lagerung (Pulver)	-20°C Gefrierschrank, unter inerter Atmosphäre

 

KleinMMolekülIHemmstoffe

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Tibsovo (Markenname: Alevonib) ist ein oraler, zielgerichteter niedermolekularer Inhibitor der Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1) und der erste in China zugelassene wirksame orale zielgerichtete Inhibitor für Krebserkrankungen mit IDH1-Mutationen. Ursprünglich von Agios Pharmaceuticals entwickelt, wurde das Medikament anschließend von CStone Pharmaceuticals im Großraum China entwickelt und vermarktet und nach Singapur ausgeweitet. Tibsovo ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/RAML) mit IDH1-Suszeptibilitätsmutationen indiziert. Die empfohlene Dosierung beträgt 500 mg täglich oral, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unerträgliche Toxizität auftritt. Tibsovo wurde von der FDA in den Vereinigten Staaten für mehrere Indikationen zugelassen, darunter AML und Cholangiokarzinom. Allerdings kann Tibsovo eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen, wie z. B. Magen-Darm-Störungen, Leberfunktionsstörungen und Anämie; Daher ist eine genaue Überwachung der Reaktion des Patienten während der Verabreichung unerlässlich.

 

Bioaktivität

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Ivosidenib (AG-120) ist ein oral wirksamer IDH1-Inhibitor (Isocitratdehydrogenase Typ 1) mit potenzieller Antitumoraktivität.

 

In VitroStudy

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Die Behandlung von TF-1-Zellen und primären humanen AML-Patientenproben mit der IDH1-Mutation mit AG-120 reduzierte die intrazellulären 2-HG-Spiegel, hemmte die wachstumsfaktorunabhängige Zellproliferation und stellte die Erythropoetin-induzierte Zelldifferenzierung in TF-1 ChemicalbookIDH1-R132H-Zellen wieder her. In ähnlicher Weise senkte die Hemmung des mutierten IDH1 durch AG-120 in primären menschlichen Vorläuferzellen effektiv die 2-HG-Spiegel und induzierte die myeloische Differenzierung.

 

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