Ramelteon

Ramelteon ist ein wirksamer, oral wirksamer und hochselektiver Melatoninrezeptor-Agonist zur Behandlung von Schlaflosigkeit, die durch Schwierigkeiten beim Einschlafen gekennzeichnet ist. Als erstes nicht‑Ramelteon ist ein von der FDA zugelassenes Hypnotikum und bietet im Vergleich zu herkömmlichen Beruhigungsmitteln einen besonderen Wirkmechanismus‑Hypnotika, die bevorzugt an MT binden₁ und MT₂ Rezeptoren mit hoher Selektivität gegenüber dem MT₃ Rezeptor. Ramelteon wird als kristalliner Feststoff mit der Summenformel C geliefert₁₆H₂₁NEIN₂ und ein Molekulargewicht von 259,35 g/mol. Das synthetische Indenofuran-Gerüst von Ramelteon leitet sich vom natürlichen Hormon Melatonin ab und die Verbindung wurde eingehend auf ihre chronobiotischen und hypnotischen Eigenschaften untersucht. Ramelteon ist auch als Referenzstandard für die Entwicklung analytischer Methoden, Methodenvalidierung (AMV), Qualitätskontrollanwendungen (QC) für abgekürzte neue Arzneimittelanwendungen (ANDA) und kommerzielle Produktion verfügbar.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Ramelteon
CAS-Nummer	196597-26-9
Molekulare Formel	C₁₆H₂₁NO₂
Molekulargewicht	259.34g/mol
Physische Form	Fester/kristalliner Feststoff
Schmelzpunkt	113-115℃
Siedepunkt	455.3±24.0℃
Dichte	1.119±0.06
Lagerbedingungen	Trocken verschlossen, im Gefrierschrank bei -20 °C lagern

 

MMechanismusOf AAktion

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Ramelteon ist ein Melatoninrezeptor-Agonist mit hoher Affinität zu den Melatoninrezeptoren MT1 und MT2 und zeigt spezifische und vollständige agonistische Wirkungen auf diese Rezeptoren, zeigt jedoch keine Wechselwirkung mit dem MT3-Rezeptor. Darüber hinaus bindet es nicht an Neurotransmitterrezeptoren wie den GABA-Rezeptorkomplex und beeinträchtigt die Aktivität der meisten Enzyme in einem bestimmten Bereich nicht. Dadurch werden die mit GABAergen Medikamenten verbundenen Aufmerksamkeitsdefizite (die zu Verkehrsunfällen, Stürzen, Knochenbrüchen usw. führen können) sowie Drogenabhängigkeit und -abhängigkeit vermieden. Sein Hauptmetabolit M-2 macht 20 aus–100-fache Gesamtmenge der Ausgangsverbindung, weist jedoch eine geringere Aktivität auf; seine Affinitäten für MT1- und MT2-Rezeptoren betragen etwa 1/5 bzw. 1/10 derjenigen der Ausgangsverbindung. Im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel ist seine pharmakologische Aktivität um etwa 17 reduziert–25-fach. Andere Metaboliten von Levetiramin sind inaktiv.

 

Hinweise

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1. Zwei randomisierte Doppelblindstudien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit dieses Produkts bei der Behandlung chronischer Schlaflosigkeit zu bewerten. Patienten im Alter von 18 Jahren–64 Jahre mit chronischer Schlaflosigkeit wurden in zwei Gruppen eingeteilt, die 35 Tage lang entweder eine Einzeldosis des Produkts oder ein Placebo erhielten, wobei zu jedem Messzeitpunkt eine Polysomnographie (PSG) durchgeführt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zur Placebogruppe die Schlaflatenz zu allen Messzeitpunkten in beiden Gruppen verkürzt war. Eine weitere Drei-Zyklen-Crossover-Studie mit Patienten über 65 Jahren mit chronischer Schlaflosigkeit in der Vorgeschichte, die entweder das Produkt oder Placebo erhielten, zeigte zu allen Messzeitpunkten eine ähnlich verkürzte Schlaflatenz im Vergleich zu Placebo und bestätigte damit dessen eindeutige therapeutische Wirkung bei chronischer Schlaflosigkeit.

 

2．In einer randomisierten, doppelblinden, parallel kontrollierten Studie wurde die Wirkung dieses Arzneimittels in der ersten Nacht bei vorübergehender Schlaflosigkeit untersucht. PSG-Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden nach Verabreichung des Arzneimittels gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Dosis von 8 mg die Schlaflatenz im Vergleich zu Placebo deutlich verkürzte, was auf eine nachgewiesene Wirksamkeit bei kurzfristiger Schlaflosigkeit hinweist.

 

DTeppichIInteraktion

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1．Die Auswirkungen starker CYP1A2-Inhibitoren/Facilitatoren auf den Metabolismus dieses Arzneimittels sind erheblich. Die Verabreichung des CYP1A2-Inhibitors Fluvoxamin 100 mg zweimal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von einer Einzeldosis von 16 mg dieses Arzneimittels, erhöhte die Cmax und AUC des Arzneimittels um etwa das 70-fache bzw. 190-fache. Bei Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol 200 mg zweimal täglich am Tag 4 zusammen mit einer Einzeldosis von 16 mg dieses Arzneimittels stiegen die AUC und Cmax des Arzneimittels im Vergleich zur Monotherapie um 84 % bzw. 36 %. Der starke CYP2C9-Inhibitor Fluconazol erhöhte die AUC und Cmax einer Einzeldosis von 16 mg dieses Arzneimittels um etwa 150 %. Die Verabreichung des starken CYP-Induktors Rifampin 600 mg einmal täglich über 11 Tage, gefolgt von einer Einzeldosis von 32 mg dieses Arzneimittels, führte zu einer durchschnittlichen Verringerung der AUC und Cmax des Arzneimittels und seines Metaboliten M-II um 80 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung dieses Arzneimittels mit seinen Stoffwechselenzymhemmern/-förderern Vorsicht geboten und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin ist strengstens untersagt.

 

2．Auswirkungen auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel: Dieses Produkt zeigt keine kompetitive Hemmwirkung, wenn es zusammen mit Omeprazol, Dextromethorphan, Midazolam, Theophyllin, Digoxin oder Chlorpromazin verabreicht wird.

 

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