Trametinib

Trametinib (GSK1120212) ist ein oral bioverfügbarer MEK1/2-Inhibitor, der für die Behandlung von Melanomen und anderen durch den MAPK/ERK-Signalweg gesteuerten Krebsarten zugelassen ist. Trametinib hemmt die B-RAF- und C-RAF-induzierte Phosphorylierung von MEK1 und MEK2 mit hoher Wirksamkeit. Als Wirkstoff wird Trametinib unter strengen Qualitätskontrollen hergestellt, um eine gleichbleibende therapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. Trametinib unterdrückt die METTL3-Expression und normalisiert die RCAN1-m6A-Modifikation, was Wirkungen zeigt, die über die MEK-Hemmung hinausgehen. In der pharmazeutischen Qualitätskontrolle werden Trametinib-Referenzstandards für die Entwicklung analytischer Methoden, die Methodenvalidierung und ANDA-Anwendungen verwendet. Die Dimethylsulfoxid-Solvatform (HY-10999A) wird aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit von Trametinib häufiger verwendet.

Produktparameter

---

Parameter	Spezifikation
Produktname	Trametinib
CAS-Nummer	871700-17-3
Molekulare Formel	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Molekulargewicht	615,39 g/mol
Schmelzpunkt	300–301 °C
Dichte	1.74
Löslichkeit	Löslich in DMSO (bis zu 20 mg/ml)
pKa	14,76 ± 0,70 (vorhergesagt)
Physische Form	Weißer Feststoff
Lagerbedingungen	–20 °C

Bioaktivität

---

Trametinib (GSK1120212) ist ein hochspezifischer und wirksamer MEK1/2-Inhibitor mit einem IC50 von 0,92 nM/1,8 nM und zeigt keine inhibitorische Aktivität gegen c-Raf, B-Raf oder ERK1/2.

 

In VitroStudy

---

Trametinib GSK1120212 hemmt die Phosphorylierung von MBP, wobei die IC50-Werte für verschiedene Raf- und MEK-Subtypen zwischen 0,92 nM und 3,4 nM liegen. GSK1120212 zeigt keine hemmende Wirkung auf die Kinaseaktivitäten von c-Raf, B-Raf, ERK1 oder ERK2. Darüber hinaus zeigt es eine schwache Hemmwirkung gegen die anderen 98 Kinasen. GSK1120212 zeigt starke hemmende Wirkungen auf menschliche Darmkrebszelllinien, insbesondere auf HT-29- und COLO205-Zellen, die konstitutiv aktive B-Raf-Mutationen beherbergen; Diese beiden Zelllinien weisen mit IC50-Werten von 0,48 nM bzw. 0,52 nM die höchste Empfindlichkeit gegenüber GSK1120212 auf. Zelllinien, die K-Raf-Mutationen beherbergen, zeigen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber GSK1120212, mit IC50-Bereichen von 2,2–174 nM. Im Gegensatz dazu tragen COLO320DM-Zellen sowohl Wildtyp-B-Raf als auch K-Ras, was selbst bei Konzentrationen von bis zu 10 μM zu einer Resistenz gegen GSK1120212 führt. Die 24-stündige Behandlung mit GSK1120212 führt bei allen empfindlichen Zelllinien in der G1-Phase zum Stillstand des Zellzyklus. Dementsprechend erhöht GSK1120212 die Expressionsniveaus von p15INK4b und/oder p27KIP1 in den meisten Darmkrebszelllinien. Darüber hinaus induziert GSK1120212 Apoptose in HT-29- und COLO205-Zellen, wobei COLO205-Zellen eine höhere Empfindlichkeit aufweisen. GSK1120212 hemmt die Produktion von Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-6 durch periphere Blutmonozyten.

 

InVivo-Studien

---

Die orale Verabreichung von GSK1120212 in Dosen von 0,3 mg/kg oder 1 mg/kg einmal täglich über 14 Tage hemmt wirksam HT-29-Tumoren, wobei die Dosis von 1 mg/kg eine vollständige Unterdrückung des Tumorwachstums erreicht. In Krebsgewebe hemmt eine orale Einzeldosis von 1 mg/kg GSK1120212 die ERK1/2-Phosphorylierung vollständig und erhöht die Expressionsniveaus von p15INK4b und p27KIP1 nach 14 Tagen. Im COLO205-Tumormodell reichte eine Dosis von 0,3 mg/kg GSK1120212 aus, um das Tumorwachstum zu hemmen, während eine Dosis von 1 mg/kg die Tumorgröße bei zwei Dritteln der Mäuse auf nicht mehr nachweisbare Werte reduzierte. Eine Dosis von 0,1 mg/kg GSK1120212 unterdrückte Adjuvans-induzierte Arthritis (AIA) und Typ-II-Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) bei Lewis-Ratten oder DBA1/J-Mäusen vollständig.

 

Kontaktieren Sie uns

Suchen Sie nach einer zuverlässigen Quelle für Trametinib für Ihr Onkologie-API-Herstellungs- oder Analyseentwicklungsprogramm? Kontaktieren Sie Cosperpharm noch heute für Preise, Dokumentation und technischen Support.