Bedaquinlin

Bedaquilin ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff und Referenzstandard zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB). Als pharmazeutischer Wirkstoff in Sirturo® (Bedaquilinfumarat) ist Bedaquilin zur Verwendung in der Kombinationstherapie bei pulmonaler MDR-TB bei Erwachsenen indiziert. Bedaquilin fungiert als mykobakterieller ATP-Synthase-Inhibitor und bindet sowohl an die C-Untereinheit als auch an dieε-Untereinheit des Enzyms, wodurch die Zellenergie erschöpft wird und es zum Zelltod der Bakterien kommt. Als wichtiges Referenzmaterial ist Bedaquilin für die Entwicklung analytischer Methoden, die Erstellung von Verunreinigungsprofilen und Qualitätskontrolltests bei der Generikaherstellung und bei ANDA-Anmeldungen von entscheidender Bedeutung. Das einzigartige Diarylchinolin-Gerüst der Verbindung hat auch Interesse an Medikamentenentwicklungsprogrammen für andere Infektionskrankheiten geweckt und wurde auf sein Potenzial gegen die 3CL-Protease von SARS-CoV-2 untersucht. Bedaquiline wird mit detaillierten Charakterisierungsdaten geliefert, die den behördlichen Richtlinien entsprechen, was es zu einem unverzichtbaren Werkzeug für die pharmazeutische Forschung und Entwicklung macht.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Bedaquilin
CAS-Nummer	843663-66-1
Molekulare Formel	C₃₂H₃₁BrN₂O₂
Molekulargewicht	555,50 g/mol
Aussehen	Weißsolide
Schmelzpunkt	104℃
Siedepunkt	702.7±60.0℃
Löslichkeit	Löslich in DMSO (10 mg/ml)
Lagerbedingungen	Raumtemperatur

 

PharmaklogischAAktion

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Bedaquilin zeigt eine gleichwertige bakterizide Wirkung sowohl gegen empfindliche als auch gegen arzneimittelresistente Stämme von Mycobacterium tuberculosis sowie eine signifikante sterilisierende Wirkung auf ruhende Bakterien.

 

MMechanismusOf AAktion

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Das einzigartige und spezifische Anti-Tuberkulose (TB)-Ziel von Bedaquilin ist die Protonenpumpe der ATP-Synthase von Mycobacterium tuberculosis. ATP-Synthase ist das Schlüsselenzym für die ATP-Synthese bei Mycobacterium tuberculosis. Wenn das Oligomer der ATP-Synthase und die Lipoprotein-Untereinheit c an Bedaquilin binden, hemmen sie die ATP-Synthese, was zum Absterben der Bakterien führt. Im Vergleich zu bestehenden Anti-Tuberkulose-Medikamenten weist Bedaquilin einen neuartigen Anti-Tuberkulose-Mechanismus auf und induziert keine Kreuzresistenz mit aktuellen Tuberkulosemitteln. Die Gensequenz, die die Untereinheit c der ATP-Synthase kodiert, wird als atpE bezeichnet und ihre Aminosäuresequenz ist hoch konserviert. Die Resistenz gegen Bedaquilin bei Mycobacterium tuberculosis entsteht durch Mutationen an den Positionen 63 oder 66 des atpE-Gens, die die Bindungsaffinität von Bedaquilin zur ATP-Synthase-C-Untereinheit beeinträchtigen.

 

PHarmakokinetik

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Bedaquilin wird oral gut resorbiert, wobei seine Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Nahrung doppelt so hoch ist wie im Fastenzustand. Es erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 5 Stunden, weist eine Plasmaproteinbindungsrate von über 99,9 % auf und hat eine Plasmahalbwertszeit von 173 Stunden. Es ist im Gewebe weit verbreitet, mit einem Steady-State-Verteilungsvolumen von über 1000 l, einer geringen Clearance und einer Eliminationshalbwertszeit von 5,5 Monaten. Bedaquilin wird hauptsächlich durch CYP3A4 demethyliert und teilweise über CYP2C8 und CYP2C19 zu den Metaboliten 1 metabolisiert–8, wobei das demethylierte Produkt M2 das prominenteste ist. Die biologische Aktivität von M2 beträgt nur 1/3 bis 1/6 der von Bedaquilin, weist jedoch eine stärkere Zytotoxizität und eine höhere Neigung zu arzneimittelinduzierten Phospholipidstörungen auf. Der Großteil von Bedaquilin und seinen Metaboliten wird über den Kot ausgeschieden, während nur 1 %–4 % werden im Urin ausgeschieden.

 

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