Sorafenib-Tosylat

Sorafenib-Tosylat (BAY 43-9006 Tosylat) ist ein oral wirksamer Multikinase-Inhibitor, der für die Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs, hepatozellulärem Karzinom und Schilddrüsenkrebs zugelassen ist. Sorafenib-Tosylat wirkt durch Hemmung des VEGFR-2/PDGFR-β Signalkaskade und blockiert dadurch die Tumorangiogenese. Sorafenib-Tosylat zielt auch auf Raf-1 und B-RAF (IC) ab₅₀= 6 bzw. 22 µM) sowie die Rezeptortyrosinkinasen VEGFR2. Als Wirkstoff wird Sorafenib-Tosylat unter strengen Qualitätskontrollen hergestellt, um eine gleichbleibende therapeutische Wirksamkeit sicherzustellen. In der pharmazeutischen Qualitätskontrolle sind Sorafenib-Tosylat-Referenzstandards für die Entwicklung analytischer Methoden und die Erstellung von Verunreinigungsprofilen unerlässlich. Die Tosylatsalzform von Sorafenib-Tosylat stellt den pharmazeutischen Wirkstoff in der vermarkteten Formulierung bereit.

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Sorafenib-Tosylat
CAS-Nummer	475207-59-1
Molekulare Formel	C₂₈H₂₄ClF₃N₄O₆S
Molekulargewicht	637,03 g/mol
Schmelzpunkt	229–232 °C
Physische Form	Solide
Lagerbedingungen	2–8 °C (vor Licht schützen)

Wirkung

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Sorafenib-Tosylat kann gleichzeitig mehrere Kinasen hemmen, die sowohl innerhalb als auch auf der Oberfläche von Zellen vorhanden sind, einschließlich RAF-Kinase, Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor 2 (VEGFR-2), Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor 3 (VEGFR-3) und Rezeptor für den aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor.β (PDGFR-β), KIT und FLT-3. Dies zeigt, dass Sorafenib-Tosylat eine doppelte Antitumorwirkung aufweist: Einerseits hemmt es direkt das Tumorwachstum, indem es den RAF/MEK/ERK-Signalweg unterdrückt; Andererseits unterdrückt es indirekt die Tumorzellproliferation, indem es die Tumorangiogenese durch Hemmung von VEGFR und PDGFR blockiert. Sorafenib-Tosylat ist nach wie vor das wirksamste systemische Mittel, das derzeit zur Behandlung des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms verfügbar ist, und ist auf dem besten Weg, eine neue Standardtherapie für diese Krankheit zu werden.

 

PharmakologischAAktion

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Sorafenib-Tosylat wurde ursprünglich im Rahmen biochemischer Analysen identifiziert, die zur Bewertung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung von c-RAF-Kinase-Inhibitor-Leitverbindungen durchgeführt wurden. Sorafenib zeigt eine starke Hemmwirkung sowohl gegen Wildtyp- als auch gegen mutierte Formen von c-RAF und b-RAF und unterdrückt deren Serin-/Threonin-Kinase-Aktivitäten. Es hemmt auch die Tyrosinkinaseaktivitäten von menschlichem VEGFR-2, murinem VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, FLT3 und c-KIT. Die doppelte Antitumorwirksamkeit von Sorafenib wird durch die Hemmung dieser Kinaseaktivitäten erreicht. Die tägliche orale Verabreichung von Sorafenib zeigte eine breite Antitumoraktivität in Tiertransplantationsmodellen menschlicher Tumoren, einschließlich Dickdarmkrebs, nichtkleinzelligem Karzinom, Brustkrebs, Melanom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Leukämie und Eierstockkrebs, sowie in murinen Nierenzellkarzinommodellen (RENCA).

 

Behandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs

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Die Inzidenzrate von Leberkrebs liegt bei etwa 20 pro 100.000 Menschen. Aufgrund des Fehlens offensichtlicher Frühsymptome wird die Diagnose bei fast 80 % der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt. Die Hälfte aller Leberkrebsfälle weltweit treten in China auf, wo Hepatitis B als häufigste Ursache für Leberkrebs gilt—ein Faktor, der sich auch erheblich von den in europäischen und amerikanischen Ländern beobachteten unterscheidet.

Forscher aus mehreren Ländern veröffentlichten in der neuesten Ausgabe des New England Journal of Medicine einen Bericht, in dem sie berichteten, dass sie eine Studie mit 602 Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom in Ländern und Regionen, darunter den Vereinigten Staaten, Europa und Australien, durchgeführt hätten.

 

Keiner dieser Patienten hatte vor der Studie eine systematische Behandlung erhalten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Verabreichung von Sorafenib-Toluolsulfonat (Sorafenib) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem oder primärem hepatozellulärem Karzinom das Gesamtüberleben um etwa 44 % verlängerte und das Fortschreiten der Erkrankung um 73 % verzögerte.

 

Einer der Hauptforscher dieser Studie, Jordi Brux vom Barcelona Clinical Hospital in Spanien, gab an, dass die weltweite Leberkrebssterblichkeit aufgrund der Prävalenz von Hepatitis B und C weiter ansteigt. Die neuen Forschungsergebnisse zeigen, dass Sorafenib Tosylat als neuartige Therapieoption für Leberkrebs das Überleben der Patienten wirksam verlängern kann, ein Ergebnis, das als „ermutigend“ beschrieben wird.

 

Sorafenib-Tosylat (Tislelizumab) wird von der Bayer Healthcare AG in Deutschland hergestellt und übt eine doppelte Wirkung sowohl auf Tumorzellen als auch auf Tumorgefäße aus. Forscher stellten auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology im Juni letzten Jahres Ergebnisse vor, die zeigten, dass eine Studie, die an Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführt wurde, zeigte, dass Sorafenib das Überleben um etwa 47 % verlängern kann. Es ist nach wie vor das einzige Medikament, das nachweislich das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom signifikant verlängert.

 

Dieses Medikament wurde letztes Jahr in den USA bzw. Europa zur Behandlung von Leberkrebs zugelassen. Im August 2009 gab Bayer Healthcare eine Pressemitteilung heraus, in der es hieß, dass Torotredimab von der China National Medical Products Administration die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs erhalten habe, die nicht für eine Operation in Frage kommen.

 

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