Sunitinib-Malat

Sunitinib-Malat ist ein wirksames Multitalent‑gezielter Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Angiogenese und Tumorzellproliferation durch Hemmung mehrerer RTK-Signalwege blockiert. Als die L‑Das Malatsalz von Sunitinib bietet im Vergleich zu anderen RTK-Inhibitoren eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit. Die Verbindung zielt auf VEGFR2 (Flk‑1) mit einem IC₅₀von 80 nM und PDGFRβ mit IC₅₀von 2 nM in der Zelle‑freie Assays und hemmt auch c‑Kit-Aktivität. Sunitinib-Malat ist von der FDA zugelassen‑zugelassen für Nierenzellkarzinom und Imatinib‑resistentes GIST und hat sich auch bei anderen soliden Tumoren als wirksam erwiesen. Als Hoch‑Als Reinheitsreferenzstandard ist Sunitinib-Malat unverzichtbar für die Entwicklung analytischer Methoden, die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, Qualitätskontrolltests und ANDA-Einreichungen für Hersteller von generischem Sunitinib. Darüber hinaus dient Sunitinib-Malat als wichtiges Werkzeug zur Untersuchung der Angiogenese, der Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalisierung und der weiteren Entwicklung‑Generation gezielter Krebstherapien.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Sunitinib-Malat
CAS-Nummer	341031-54-7
Molekulare Formel	C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅
Molekulargewicht	532.57g/mol
Aussehen	Orangenpulver
Schmelzpunkt	189 191°C
Löslichkeit	DMSO: >10 mg/ml
Lagerbedingungen	Raumtemperatur

Bioaktivität

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Sunitinib Malat (SU11248) ist ein Multi-Target-RTK-Inhibitor, der auf VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ abzielt, mit IC50-Werten von 80 nM bzw. 2 nM in zellfreien Tests; es hemmt auch die c-Kit-Aktivität. Sunitinib Malat unterdrückt wirksam die Selbstphosphorylierung von Ire1α und fördert sowohl die durch Todesrezeptoren vermittelte als auch die mitochondrienabhängige Apoptose.

 

InVivo-Studien

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Im Einklang mit der umfassenden und selektiven Hemmung der VEGFR2- oder PDGFR-Phosphorylierung und -Signalisierung in vivo zeigte Sunitinib, verabreicht in Dosen von 20–80 mg/kg täglich, eine breite und starke Antikrebsaktivität bei mehreren Tumormodellen – einschließlich HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375 und MDA-MB-435 – mit dosisabhängiger Wirksamkeit. Die 21-tägige Behandlung mit Sunitinib in einer Dosierung von 80 mg/kg täglich führte bei sechs von acht Mäusen zu einer vollständigen Tumorregression, wobei 110 Tage nach der Behandlung kein erneutes Auftreten des Tumors beobachtet wurde. Eine zweite Runde der Sunitinib-Therapie blieb hochwirksam gegen Tumore, die sich während der Erstbehandlung nicht vollständig zurückgebildet hatten. In SF763T-Gliommodellen reduzierte Sunitinib die Tumormikrogefäßdichte (MVD) signifikant um etwa 40 %. SU11248 hemmte das Wachstum von Luciferase-exprimierenden PC-3M-Tumoren vollständig, ohne die Tumorgröße zu verringern. Sunitinib in einer Dosierung von 20 mg/kg täglich unterdrückte deutlich das Wachstum von subkutanen MV4;11 (FLT3-ITD)-Tumoren und verlängerte das Überleben in FLT3-ITD-Knochenmarktransplantationsmodellen.

 

In VitroStudy

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SunitinibMalat ist auch ein wirksamer c-Kit-Inhibitor mit einem IC50 von 211 nM. Es dient als starker ATP-kompetitiver Inhibitor von VEGFR2 (Flk1) und PDGFRβ mit Ki-Werten von 9 nM bzw. 8 nM. Seine Selektivität für VEGFR2 und PDGFRβ ist mehr als zehnmal höher als die für FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl und src. Bei Anwendung auf NIH-3T3-Zellen, die VEGFR2 oder PDGFRβ exprimieren, unter Serummangelbedingungen hemmt Sunitinib die VEGF-abhängige VEGFR2-Phosphorylierung und die PDGF-abhängige PDGFRβ-Phosphorylierung mit IC50-Werten von 10 nM für beide. Sunitinib unterdrückt die VEGF-induzierte Proliferation von HUVECs unter Serummangel bei einem IC50 von 40 nM und hemmt die PDGF-induzierte Überexpression von PDGFRβ oder PDGFRα in NIH-3T3-Zellen bei IC50-Werten von 39 nM bzw. 69 nM. Es hemmt außerdem die Phosphorylierung von Wildtyp-FLT3, FLT3-ITD und FLT3-Asp835 bei IC50-Werten von 250 nM, 50 nM bzw. 30 nM. Darüber hinaus unterdrückt Sunitinib die Proliferation von MV4-, 11- und OC1-AML5-Zellen bei IC50-Werten von 8 nM bzw. 4 nM und induziert dosisabhängig Apoptose.

 

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