Macitentan

Macitentan ist ein zentraler pharmazeutischer Wirkstoff und analytischer Referenzstandard bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und fungiert als gewebespezifischer dualer ETA/ETB-Endothelinrezeptor-Antagonist. Als dualer Antagonist bindet Macitentan sowohl an Endothelin-A- als auch an Endothelin-B-Rezeptoren und blockiert die Signalübertragung von Endothelin-1 und -2, wodurch die Vasokonstriktion und Zellproliferation aufgrund der Endothelin-Überexpression verringert wird. Macitentan verhindert, dass Endothelin-1 eine Vasokonstriktion und einen Gefäßumbau verursacht, die maßgeblich zur PAH beitragen. Macitentan hat das Potenzial für idiopathische Lungenfibrose (IPF) und pulmonale arterielle Hypertonie und hat in hypertensiven Tiermodellen eine Wirksamkeit bei der Senkung des arteriellen Blutdrucks bei zehnfach niedrigeren Konzentrationen als Bosentan gezeigt. Macitentan hat ein Molekulargewicht von 588,27 g/mol und liegt als weißes bis cremefarbenes Pulver vor.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Macitentan
CAS-Nummer	441798-33-0
Molekulare Formel	C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
Molekulargewicht	588,27 g/mol
Aussehen	Weißes bis cremefarbenes Pulver
Siedepunkt	692,4 ± 65,0 °C (vorhergesagt)
Dichte	1.675
pKa	4,99 ± 0,50 (vorhergesagt)
Lagerbedingungen	Bei –20 °C lagern

 

PharmakologischAAktion

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        Macitentan ist ein neuartiger oraler dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der sowohl auf ETRA als auch auf ETRB abzielt. In vivo wird Mecitidin hauptsächlich durch CYP3A4 in den aktiven Metaboliten ACT-132577 metabolisiert, die beide biologische Aktivität zeigen, indem sie die Bindung von ET-1 an ETA- und ETB-Rezeptoren hemmen. Ein In-vitro-Rezeptorselektions- und Funktionsblockierungstest zeigte, dass die IC50-Werte von Mecitidin für ETA und ETB (0,5) betrugen± 0,2) nmol·L⁻¹(n = 17) und (391± 182) nmol·L⁻¹(n = 17); wohingegen die von ACT-132577 (3.4) waren± 0,4) nmol·L⁻¹(n = 4) und (987± 185) nmol·L⁻¹(n = 9). Sowohl Mecitidin als auch ACT-132577 hemmen wirksam die Bindung von ET-1 an ETA- und ETB-Rezeptoren und verhindern so eine durch ET-1 induzierte intrazelluläre Kalziumerhöhung und Vasokonstriktion.

Bei durch DOCA (Desoxycorticosteronacetat) induzierten hypertensiven Ratten senkte eine Einzeldosis von 10 mg Masititan den arteriellen Blutdruck um 26± 4 mmHg, während eine Einzeldosis von 100 mg Bosentan ihn um 20 senkte± 5 mmHg; Keiner der Wirkstoffe beeinflusste die Herzfrequenz. Macitentan erzielten bei Konzentrationen, die bis zu zehnmal niedriger waren als die für Bosentan erforderlichen Konzentrationen, eine gleichwertige oder sogar überlegene blutdrucksenkende Wirkung, wobei die Wirkdauer doppelt so lang war wie die von Bosentan, was eine überlegene pharmakologische Aktivität bewies.

 

PHarmakokinetik

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Nach oraler Verabreichung wird Macitentan durch CYP3A4 metabolisiert, wodurch die primären Metaboliten ACT-132577 und ACT-373898 entstehen, die schließlich über Kot und Urin ausgeschieden werden, wobei die Ausscheidung über den Urin der vorherrschende Weg ist. Bei gesunden männlichen Freiwilligen, denen eine Einzeldosis von 10 mg Macitentan verabreicht wurde, betrug die maximale Plasmakonzentration (Tmax) durchschnittlich 8–10 Stunden, mit einer Halbwertszeit (t1/2) von 13 Stunden. Der aktive Metabolit ACT-132577 zeigte eine durchschnittliche Tmax von 48 Stunden und eine t1/2 von 44 Stunden. Die Plasmakonzentrationen von Macitentan und ACT-132577 waren bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung im Allgemeinen niedriger als bei gesunden Probanden; Während der Studie wurden jedoch keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet, und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen jeglicher Schwere ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelkomponente

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Marixetan-Tabletten enthalten Hilfsstoffe wie Laktose, mikrokristalline Cellulose (MCC), Natriumcarboxymethylstärke (CMS-Na), Polyvinylpyrrolidon (PVP) K30, Magnesiumstearat und Tween-80.

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