Olaparib

Olaparib ist der erste PARP1/2-Inhibitor-API seiner Klasse, der die PARP-Hemmung als klinisch validierte Therapiestrategie in der Onkologie etabliert hat. Als oral bioverfügbares kleines Molekül zeigt Olaparib eine starke enzymatische Hemmung mit IC₅₀Werte von 5 nM für PARP1 und 1 nM für PARP2. Das charakteristische Phthalazinon-Gerüst von Olaparib ermöglicht eine präzise Interaktion mit dem aktiven Zentrum von PARP, während der Piperazinring und der Cyclopropancarbonyl-Substituent zu seinen günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften beitragen. Bei der pharmazeutischen Herstellung erfordert Olaparib angesichts seiner Rolle als lebensrettende Therapie für Patienten mit BRCA-mutierten Krebsarten eine strenge Qualitätskontrolle, um die Konsistenz von Charge zu Charge sicherzustellen. Der Syntheseweg zu Olaparib umfasst typischerweise den Aufbau des Phthalazinon-Gerüsts durch Cyclisierungsreaktionen, gefolgt von der Funktionalisierung des Piperazinrings. Für Generikahersteller und Forschungseinrichtungen stellt Olaparib sowohl einen hochwertigen therapeutischen Wirkstoff als auch eine Verbindung von erheblichem synthetischem Interesse dar, wobei kontinuierlich an der Entwicklung effizienterer und skalierbarer Herstellungsprozesse gearbeitet wird.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Olaparib
CAS-Nummer	763113-22-0
Molekulare Formel	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Molekulargewicht	434,46 g/mol
Aussehen	Cremefarbensolide
Dichte	1.43
pKa	12.07±0.40
Lagerbedingungen	−20 °C

 

PharmakologischA Aktion

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Oraparib ist ein neuartiger oraler Inhibitor der Polyadenosin-Ribophosphat-Polymerase (PARP). PARP umfasst die drei wichtigsten Mitglieder der Proteinfamilie: PARP1, PARP2 und PARP3. PARP-Enzyme sind an der Aufrechterhaltung der dynamischen Homöostase in normalen Zellen beteiligt, einschließlich der DNA-Transkription, der Regulierung des Zellzyklus und der DNA-Reparatur. In-vitro-Studien zeigen, dass Oraparib, entweder als Monotherapie oder nach einer platinbasierten Chemotherapie, das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien hemmt und die Tumorprogression in menschlichen Krebs-Xenotransplantatmodellen reduziert. Die Behandlung mit Oraparib steigert die Zytotoxizität und Antitumoraktivität in Eierstockkrebs-Zelllinienmodellen von BRCA-defizienten Mäusen. In-vitro-Untersuchungen legen außerdem nahe, dass die zytotoxischen Wirkungen von Oraparib auf die Hemmung der PARP-Enzymaktivität und die erhöhte Bildung von PARP-DNA-Komplexen zurückzuführen sind, was zu einer Störung der zellulären Homöostase und anschließendem Zelltod führt.

 

PHarmakokinetik

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Absorption

Oraparib wird nach oraler Verabreichung in Kapselform schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen typischerweise innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Bei Mehrfachdosen kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation (Akkumulationsverhältnis 1,4).–1,5 im Vergleich zur zweimal täglichen Verabreichung) und die Steady-State-Exposition wird innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass der Anstieg der systemischen Exposition (AUC) von Oraparib im Dosisbereich von 100 bis 400 mg nicht proportional ist; Die Variabilität zwischen den PK-Daten der Versuche bleibt jedoch bemerkenswert.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu einer verzögerten Resorptionsrate (Tmax um 2 Stunden verzögert), das Ausmaß der Olaparib-Resorption veränderte sich jedoch nicht wesentlich (die mittlere AUC erhöhte sich um etwa 20 %).

 

Verteilung

Nach einer Einzeldosis von 400 mg Olaparib betrug der Mittelwert (±Standardabweichung) betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Olaparib im Steady State 167± 196 l. Nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg zweimal täglich erreichte die In-vitro-Proteinbindung von Olaparib etwa 82 %.

 

Stoffwechsel

In vitro wurde CYP3A4 als das primäre Enzym identifiziert, das für den Olaparib-Metabolismus verantwortlich ist. Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Olaparib an weibliche Patienten machte unverändertes Olaparib den Großteil (70 %) der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma aus. Das Medikament wird weitgehend im Urin und im Kot metabolisiert, wobei die unveränderte Radioaktivität des Medikaments 15 % bzw. 6 % ausmacht. Der Großteil des Stoffwechsels erfolgt über oxidative Reaktionen, was zur Bildung von Metaboliten führt, die anschließend einer Glucuronidierung oder Sulfatierung unterliegen.

 

Ausscheidung

Nach einer Einzeldosis von 400 mg Olaparib betrug ein durchschnittlicher (Mittelwert)± Standardabweichung) terminale Plasmahalbwertszeit von 11,9± 4,8 Stunden und eine scheinbare Plasma-Clearance von 8,6± Es wurden 7,1 L/h beobachtet.

Nach einer Einzeldosis 14C-markiertem Olaparib wurden 86 % der verabreichten Radioaktivität während des 7-tägigen Sammelzeitraums wiedergefunden, wobei 44 % im Urin und 42 % im Kot ausgeschieden wurden. Der Großteil des Materials wurde als Metaboliten ausgeschieden.

Nach vorläufigen Daten aus Studien, die speziell auf Nierenfunktionsstörungen ausgelegt sind, wurde Olaparib bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr = 50) verabreicht–80 ml/min; N = 14) im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min; N = 8) stiegen die mittlere AUC und Cmax von Olaparib um das 1,5-fache bzw. 1,2-fache. Für Patienten mit einer CLcr <50 ml/min oder solche, die sich einer Dialyse unterziehen, lagen keine Daten vor.

 

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